Castleman病六例報道并文獻復習

孫爽，趙世峰

Castleman病（Castleman disease，CD）亦稱巨大淋巴結增生癥、血管濾泡性淋巴結增生癥，是一種臨床少見的淋巴組織增生性疾病。有研究者認為，CD是病毒感染了B細胞池和淋巴管腔導致的，但其具體病因目前尚不清楚［1］。CD的病理學特征主要為淋巴濾泡增生和血管玻璃樣變，其臨床表現復雜，影像學亦無特異性表現，臨床上極易被誤診及漏診，對患者的生存、預后影響很大。本文以中國人民解放軍總醫院2013—2019年收治的6例CD患者為例，并檢索相關文獻對該病的病因、發病機制、臨床表現、合并癥、影像學特點、診斷、治療與預后予以介紹及分析，旨在提高臨床醫師對CD的認識，從而提高CD的診斷率，降低誤診率，減少對患者的影響，改善患者預后。

1 病例簡介

患者1，女性，51歲，因“間斷左上腹疼痛3個月，伴惡心嘔吐1周”于2019-02-21入住中國人民解放軍總醫院。入院查體未見異常，高血壓病史3年，平素血壓控制良好。發病以來伴有貧血、低蛋白血癥、脾大、乏力等全身癥狀。腹部增強CT發現十二指腸下方多血供占位，伴周圍組織多發小淋巴結。行3D腹腔鏡腫瘤切除術，術中十二指腸降段與水平段交界處可見一大小約4.0 cm×3.5 cm×3.0 cm的孤立性腫瘤，術中完整切除腫瘤，腫瘤表面較光滑，腫瘤切面灰紅間灰白色，質中，可見鈣化斑。術后病理診斷：漿細胞型（plasma cell type，PC型）/透明血管型（hyaline-vascular type，HV型）CD。予以CHOP（C為環磷酰胺，H為阿霉素，O為長春新堿，P為潑尼松）化療，并輔以激素等對癥支持治療，預后一般，定期血液科住院化療，隨訪至今仍存活。

患者2，男性，25歲，患者因“咳嗽、胸悶1月余”于2017-03-06入住中國人民解放軍總醫院。入院查體左側腹股溝處可觸及淋巴結腫大，無既往病史。肺部CT示縱隔腫瘤并多發淋巴結腫大，左側腹股溝超聲多發低回聲結節，心包積液。入院檢查發現貧血、乏力，不伴有低蛋白血癥、脾大等臨床表現。因腫瘤位置特殊行體外循環下縱隔腫物切除術，腫瘤大小11.0 cm×8.0 cm×7.0 cm，腫瘤表面較光滑，腫瘤切面灰白色，質中，顯微鏡下可見特殊的洋蔥皮樣結構或帽狀帶濾泡間有較多管壁增厚的毛細血管及淋巴細胞。病理檢查示HV型CD。予以CHOP化療，并輔以激素等對癥支持治療，預后良好，定期復查，隨訪至今仍存活。

患者3，女性，42歲，因“腹股溝淋巴結腫大5年，下肢水腫1周”于2016-01-06入住中國人民解放軍總醫院。入院查體可觸及左側腹股溝處淋巴結腫大，無壓痛、皮溫升高，既往糖尿病病史5年，平素血糖控制良好。發病以來伴有貧血、低蛋白血癥、脾大、乏力等全身癥狀。入院檢查正電子發射計算機斷層顯像（PET）示左腹股溝、腹膜后、左髂血管旁多發淋巴結腫大，部分代謝輕度增高，符合CD表現。行彩超引導下左側腹股溝區低回聲病灶穿刺活檢，發現灰白色穿刺組織3條，大者1.8 cm×0.1 cm×0.1 cm，質軟。病理檢查示淋巴結內淋巴濾泡生發中心萎縮，濾泡間血管豐富并長入濾泡，符合混合細胞型（Mix型）CD。予以CHOP化療+激素等對癥支持治療，預后一般，定期復查，隨訪至今仍存活。

患者4，男性，24歲，因“左側頸部包塊2個月”于2014-06-16入住中國人民解放軍總醫院。入院查體左側頸部包塊，局部皮溫不高，無既往病史。發病以來不伴有貧血、低蛋白血癥、脾大、乏力等全身癥狀。超聲檢查提示頸總動脈處可見一低回聲包塊，平素體健。行外科腫物切除術，腫瘤大小5.7 cm×2.4 cm×1.4 cm，表面灰紅色，大部分光滑，有包膜，質地中等，與周圍組織分界尚清。術后送檢示：濾泡生發中心萎縮，濾泡間見較多增生血管并長入濾泡，考慮為HV型CD。予以對癥輔助治療，預后良好，定期血液科復檢，隨訪至今仍存活。

患者5，女性，20歲，因“發現右側頸部包塊半年”于2013-07-25入住中國人民解放軍總醫院。入院查體左側頸部包塊，質韌、無活動性、局部皮溫不高，無既往病史。發病以來伴有貧血、低蛋白血癥、乏力等全身癥狀，不伴有脾大。頸部彩超示右側頸部Ⅳ區頸總動脈與頸內靜脈之間可見一低回聲結節，邊界尚清，形態欠規則，可見多發帶狀高回聲。曾有頭痛、右手麻木癥狀。穿刺活檢，病理檢查考慮Mix型CD。免疫組化染色示：T、B細胞分布大致正常，CD3（T細胞+），CD20（B細胞+），CD21（+），CD30（散在活化細胞+），Ki67（增殖細胞的相關抗原10%），S-100（神經源性腫瘤標志物+），CD68（組織細胞+），CD138（漿細胞+），Kappa（大部分+），Lambda（少部分+）。給予切除腫瘤，對癥輔助治療，預后一般，隨訪至今仍存活。

患者6，男性，44歲，因“左頸部腫物，雙側頸部多發腫大淋巴結1年余，局部皮溫不高”于2019-01-25入住中國人民解放軍總醫院。入院查體左側頸部包塊，雙側可觸及淋巴結腫大、質韌、無粘連。發病以來伴有貧血、低蛋白血癥、脾大、乏力等全身癥狀。20年前患結核病，后治愈，無其他疾病史。EB病毒DNA定量檢測為陰性。人類巨細胞病毒DNA定量檢測為陰性。HHV-8-DNA定量＜5×103copies/ml。行左頸淋巴結切除術，切除淋巴結大小2.1 cm×1.0 cm×1.5 cm，呈扁圓形，表面大部分光滑，切面灰黃色、質韌。病理檢查示：Mix型CD。免疫組化結果示：CD15（散在+），CD20（灶狀+），CD3（散在+），CD30（散在+），Ki67（+＜25%）。予以對癥輔助治療，預后一般，隨訪至今仍存活。

2 文獻復習

檢索PubMed、中國知網、萬方數據知識服務平臺2010—2020年所有關鍵詞/標題中含有“Castleman病”字樣的文獻。納入標準：有具體病例資料，診斷明確。排除標準：重復報道、薈萃分析和綜述。

共檢索到國內外文獻報道10例［2-11］，結合本文6例，共納入16例患者。其中男5例，女11例；平均年齡（38.3±20.1）歲；平均病程（1.3±0.5）年；局灶型CD（UCD）8例〔中位年齡24歲，平均病程（0.5±0.3）年〕，中心型CD（MCD）8例〔中位年齡42歲，平均病程（1.2±0.6）年〕；UCD患者中HV型占6/8、PC型占1/8、Mix型占1/8，MCD患者中Mix型占4/8、HV型占3/8、PC型占1/8，兩種CD患者的病理類型構成存在差異，詳見表1。

CD患者累及部位以頭頸部淋巴結最為多見（13/16），其次為縱隔淋巴結（12/16）、腹部淋巴結（10/16）、腹膜后淋巴結（9/16）、腋窩淋巴結（9/16）、胸部淋巴結（5/16）、骨關節系統等結外組織（5/16）及盆部淋巴結（3/16）。UCD患者大部分無全身癥狀，偶見伴全身癥狀如疼痛、發熱（低熱或高熱）、乏力、厭食、皮膚損害等；MCD患者多累及頭頸部、腋窩等淺表淋巴結，可伴全身癥狀如發熱（低熱或高熱）、疼痛、乏力、生殖系統受累、水腫、厭食、盜汗、消化系統不適（肝脾腫大、腹瀉等）等表現。詳見表2。

表1 Castleman病患者基本情況Table 1 Basic situation of patients with Castleman disease

表2 Castleman病患者累及部位、臨床表現及實驗室檢查結果（n/N）Table 2 Involved parts，clinical manifestations and laboratory examination results in patients with Castleman disease

3 討論

3.1 病因、發病機制及病理類型 CD的病因及發病機制目前尚不清楚，近年來研究顯示，白介素6（IL-6）的過度分泌、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染、人類皰疹病毒8（human herpesvirus-8，HHV-8）感染、慢性炎癥、免疫調節紊亂、表皮生長因子受體（EGFR）的過度表達等與CD的發病機制有關［12］。CD的臨床分型分為UCD和MCD。病毒、腫瘤和炎癥機制在UCD的發病機制中起重要作用；IL-6的異常產生也與UCD有關。在免疫功能低下的情況下，HHV-8逃脫宿主的免疫反應并在組織中復制，導致細胞因子異常產生，這多見于MCD［13］。MCD根據是否感染HHV-8進一步分為HHV-8陽性的MCD（HIV感染患者或免疫抑制人群）以及HHV-8陰性的MCD（特發性MCD，iMCD）。中國人群中iMCD患者比例更高，可發生于任何年齡段且病因未明，預后較差，且iMCD患者5年生存率為55%～77%［14］。CD的病理分型參照Frizzera診斷標準，分為：HV型、PC型、Mix型CD。HV型CD鏡下表現為淋巴濾泡明顯增生，伴透明樣變和增生的小血管，血管壁玻璃樣變，外層小淋巴細胞呈同心圓排列似“洋蔥皮樣”改變；PC型CD鏡下表現為血管濾泡增生，毛細血管玻璃樣變，濾泡可見成片漿細胞浸潤，“洋蔥皮樣”改變不明顯；Mix型CD鏡下表現為兩者特點兼有［15］。本文各分型患者所占比例從高到低依次為HV型、Mix型、PC型，UCD患者以HV型居多，MCD患者以Mix型居多，與文獻報道有所出入［16］，考慮與樣本量較小有關。本文患者多因淋巴結腫大、局部腫塊、貧血、脾大、低蛋白血癥等起病，沒有明確病因，以iMCD占比較大。

3.2 臨床表現、合并癥及影像學特點

3.2.1 臨床表現 研究顯示，成年人CD發病率較高，男、女性CD發病率無明顯差異，發病部位常見于淋巴結，偶可侵及結外組織［16］。UCD患者表現為孤立部位的淋巴結腫大，絕大多數患者臨床癥狀隱匿，少有患者主訴咳嗽、呼吸困難或其他癥狀，僅少數因腫瘤巨大而出現壓迫性癥狀，淋巴結一般累及整個頸部、胸部、腹部和骨盆等［17］。近年來也出現一些累及眼部、胸膜、咽部、胰腺、顱腦內及周圍神經系統等罕見部位的病例報道［18］。有研究報道于腎上極發現一實性腫物，增強CT檢查提示均勻強化，臨床診斷考慮腎細胞瘤，手術切除，術后病理學檢查結果為CD，病理學分型為HV型［19］。而MCD具有全身癥狀，患者通常表現為全身多部位淋巴結腫大及器官受累，常伴有全身癥狀，如發熱、乏力、貧血、球蛋白升高，肝脾腫大、紅細胞沉降率加快、骨髓中漿細胞增多、皮疹肺、肝功能異常和腎功能損傷等［20］。本文患者中，累及頭頸部淋巴結13例，腹部淋巴結10例，腋窩淋巴結9例，縱隔淋巴結9例，腹膜后淋巴結9例，胸部淋巴結5例，骨關節系統5例，盆部淋巴結3例，以累及淋巴結居多，很少累及實質器官。本文MCD患者出現了發熱、乏力、貧血、球蛋白升高、肝脾腫大、紅細胞沉降率加快等全身表現，UCD患者相對于MCD患者來說全身表現較少，在臨床中可予以鑒別診斷。

3.2.2 合并癥 臨床可見CD患者伴發多種疾病，嚴重者可伴發如POEMS綜合征（多發性神經病、器官腫大、內分泌疾病、M蛋白病及皮膚改變），11%～30% MCD患者主要以多系統病變就診［17］；副腫瘤性天皰瘡（paraneoplastic pemphigus，PNP）患者主要以皮膚改變就診［18，20］；合并小腦炎的患者主要以神經系統癥狀就診［21］；其他還包括腹瀉、腎病綜合征、淀粉樣變、重癥肌無力、周圍神經病變、顳動脈炎、干燥綜合征、TAFRO綜合征（血小板減少癥、全身水腫、骨髓纖維化、腎功能不全、器官腫大綜合征）、淋巴瘤等少見合并癥［22-23］。本文16例患者中，伴有神經系統損害4例（UCD 1例，MCD 3例），皮膚損害4例（UCD 1例，MCD 3例），消化系統不適（肝脾腫大、腹瀉等）5例（UCD 1例，MCD 4例），血小板計數異常（減少）14例（UCD 6例，MCD 8例），水腫4例（均為MCD），結合數據可知MCD患者合并癥較多，而UCD患者合并癥相對較少。

3.2.3 影像學特點 UCD患者的平掃CT及B超表現為邊界清楚的軟組織腫塊，密度多均勻，少數病變密度不均，伴出血和壞死。MCD患者的平掃CT表現為多發的淋巴結腫大，大小相近，腫大淋巴結直徑多小于UCD患者，且多為低至中度均勻強化，周邊強化明顯［24］。但兩者在CT表現上缺乏特異性，不足以作為確診依據。本文16例患者CT及B超表現：UCD 8例，CT平掃及超聲呈圓形、類圓形或橢圓形軟組織腫塊，分別位于頸動脈旁、腹膜后、前上縱隔、后下縱區、盆腔入口；7例密度均勻，1例密度不均，內見多發低密度區。UCD病灶密度多均勻，極少伴出血及壞死，但可出現低密度區及鈣化，尤其是病灶體積較大者［25］。MCD 8例，CT及B超表現為多部位多發的淋巴結腫大，直徑常小于UCD，密度均勻，邊界清楚。病灶多位于頭頸部、頸動脈旁、腋窩、腹膜后、肺門旁、前上縱隔、后下縱區、腹部、盆腔入口等處，多呈輕中度強化。磁共振成像（MRI）可用于進一步闡明任何軟組織的累及。臨床研究證實，由于CD的高代謝特征，PET/CT對于疑診、明確病變范圍、評估嚴重程度、確定治療方法價值很大，是診斷CD的有效手段［26］。本文患者3 PET示左腹股溝、腹膜后、左髂血管旁等多發淋巴結腫大，部分代謝輕度增高，符合CD表現。

3.3 診斷、治療與預后

3.3.1 診斷 由于CD的臨床表現、實驗室檢查及影像學表現缺乏特異性，因此診斷CD的金標準為病理學診斷。

3.3.2 治療 在臨床工作中，首先應對患者進行鑒別診斷，是否為單純淋巴結腫大、淋巴瘤、其他疾病引起的反應性淋巴結腫大等，如為CD，則需要確定是UCD還是MCD，最后根據患者年齡、身體狀態、基礎疾病、治療意愿、適應證、禁忌證等情況選擇治療方案。UCD的治療方法為手術切除病灶，能完整切除病灶者多可治愈，預后較好；只能部分切除病灶者，文獻報道輔助放療亦可取得較好療效［26-27］。有研究對404例已發表的病例進行系統回顧發現，手術切除可降低UCD患者的病死率，且基礎疾病較少、年紀較輕、腫瘤部位易于清除的患者預后較好；對于無法手術（凝血功能障礙、1個月內出現的腦出血、高血壓危象、基礎疾病較多、年老體弱、拒絕手術等）的UCD患者，通過化療及對癥輔助治療者的預后次之［26］。而MCD患者多表現為侵襲性病變，病情難以控制，易復發，即便進行手術，預后也較差，且病死率較未手術治療者更高，所以MCD患者目前來說以非手術治療為主，但尚無確切的治療方案［28］。報道顯示，糖皮質激素、烷化劑、利妥昔單抗（抗IL-6單克隆抗體）以及聯合化療方案如CHOP、COPP（C為環磷酰胺，O為長春新堿，P為丙卡巴肼，P為潑尼松）等治療方法對CD患者有一定的療效［29］。其中西妥昔單抗（IL-6抗體）已經成為國際上唯一一個批準用于治療MCD的藥物［30］。有研究者根據國際大數據樣本得出結論，iMCD的首選治療方法是西妥昔單抗，病情嚴重的iMCD患者需要早期應用西妥昔單抗聯合化療才能降低病死率；抗IL-6單克隆抗體對iMCD的治療具有重要作用，但必須維持長期治療［31］。近年來抗血管表皮生長因子單抗也被嘗試用于MCD的治療，但缺乏高級別臨床試驗的數據及證據支持［32］。本文8例MCD患者切除原發病灶后予以化療，部分患者輔以激素等對癥支持治療，預后一般。8例UCD患者切除原發病灶后予以對癥輔助治療，預后良好。事實上，針對iMCD缺乏治療指南、診療較為混亂的狀況，2018年國際上首個iMCD治療共識將該領域的診療推至一個新的高度［30］。我國CD患者面臨的問題緊迫且嚴峻，迫切需要開展CD發病機制的研究，以尋找新的治療靶點，改善患者的總體預后。

3.3.3 預后 CD患者的預后與病理類型、臨床分型及HIV感染等有關。UCD患者大多可長期存活，復發者少；而MCD患者的生存期為0～14個月，主要死于敗血癥、全身炎癥導致的多器官功能衰竭或惡性腫瘤（最常見的是淋巴瘤）［33］。故治療時需注意預防和治療感染。本文16例患者均行手術治療，術后隨診均存活，最長隨訪71個月，中位隨訪時間為20個月，失訪率較低；但仍需繼續觀察遠期效果，以預防疾病復發。結合文獻，高然等［34］對82例CD患者總結分析發現，MCD患者預后較差。本文MCD患者預后一般且與患者基礎狀況（年齡、基礎疾病、經濟條件等）有關，但較UCD患者預后更差。有研究顯示，PNP是MCD患者預后的獨立危險因素，因此對于臨床癥狀明顯及伴有合并癥的患者，臨床醫生應提高警惕，采取積極的治療手段以改善患者預后［35］。

綜上所述，CD多見于中青年，臨床相對少見，鑒別診斷較為困難，以病理診斷為主。該病分為UCD和MCD，病因不明。UCD多與慢性炎癥發生機制相關，MCD根據是否感染HIV、HHV-8分為HHV-8、HIV陽性的MCD以及HHV-8、HIV陰性的MCD（iMCD）。我國iMCD患者所占比例較高，且預后差。UCD患者手術后預后較好，存活率高；而MCD患者在手術、化療（CHOP）、對癥支持治療的綜合治療下處于帶病存活狀態，易復發，存活率相對較低，預后較差。一般需結合患者的基本情況、病理類型、疾病類型進行治療。對于無法手術以及難以從抗IL-6單克隆抗體治療中獲益的患者，可從分子、基因水平上進行治療，以增加治愈率，降低死亡率。

作者貢獻：孫爽進行文章的構思和設計，文章的可行性分析，文獻/資料收集、整理，撰寫論文；孫爽、趙世峰進行論文的修訂，英文的修訂；趙世峰負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。