化學自突觸的電導擾動誘導相干或隨機雙共振現象*

曲良輝 都琳 曹子露 胡海威 鄧子辰

1) (西北工業大學數學與統計學院, 西安 710129)

2) (西北工業大學力學與土木建筑學院, 西安 710129)

3) (中原工學院理學院, 鄭州 450007)

4) (復雜系統動力學與控制工信部重點實驗室, 西安 710072)

神經元的自突觸結構具有自反饋的作用, 神經遞質量子形式的釋放使得自突觸的自反饋作用容易受到擾動, 本文重點研究了化學自突觸的電導擾動對FHN 神經元電生理活動的影響. 首先, 恰當的化學自突觸參數能夠產生動力學行為的分岔現象, 誘導不同周期峰放電模式之間的轉遷. 特別地, 自突觸的自反饋功能會引起從混沌放電狀態到周期的峰放電或準周期的簇放電狀態的轉遷. 其次, 基于神經遞質釋放的量子特征,借助放電頻率和變異系數兩個指標定量地研究自突觸電導的隨機擾動對神經元放電活動的影響. 數值結果表明自突觸電導的擾動在自反饋的作用下能夠改變離子通道的活性, 不僅提高FHN 神經元對外加激勵信號的編碼效率, 而且改變神經元放電活動的規則性, 誘導顯著的相干或隨機雙共振現象, 其內在機制是電導擾動所引起的神經元系統不穩定的動力學分岔. 本文的研究進一步揭示了自突觸結構對神經元放電活動自我調節的作用, 有待為生理操控自突觸結構提供理論參考.

1 引 言

大腦神經系統由神經元和神經膠質細胞共同構成, 各個神經元之間通過突觸實現神經信息的傳遞和通信. 特別地, 一個神經元的軸突可以和自身的樹突或胞體發生突觸連接, 從而形成一種特殊的自突觸結構. van der Loos 和Glaser[1]在1972 年首次公開報道了這種突觸結構. 目前, 已經證實許多腦區都存在自突觸結構, 且自突觸也遵循神經系統工作的結構原理[2,3]. 關于自突觸的成因目前主要有兩種解釋, 一是自突觸結構是由神經損傷或信號傳輸受阻所致, 是神經元自適應和自我調節的結果[4], 二是通道噪聲的存在導致了自突觸結構的發生[5], 這些解釋還有待深入的生理實驗進行證實.

生理上, 自突觸分為化學自突觸和電自突觸兩種類型, 能夠提供一種自反饋的作用, 體現了神經元過去狀態對當前狀態的影響. 數學上, 自突觸功能通常用一個時滯反饋項進行刻畫, 其作用大小主要由自突觸電導和延遲時間兩個參數決定[6?9]. 由于自突觸結構的特殊性, 已經吸引了許多學者對其進行研究. 對于單個神經元系統來說, 自突觸功能主要是調控神經元的放電行為, 能夠引起神經元放電模式的轉遷. 通常, 電自突觸正反饋能夠提高神經元的興奮性, 而負反饋抑制神經元的放電活動,可以引起從簇放電到峰放電的狀態轉遷[10?13]. 無論是弱突觸輸入還是強突觸輸入電流, 自突觸延遲時間能引起神經元產生多相干共振現象[14,15], 并且具有自突觸結構的神經元能夠有選擇性地輸出頻率一定的放電脈沖序列, 起到低通或帶通濾波器的作用[16]. 另外, 自突觸結構還能夠改變神經元系統動力學行為的分岔類型[17], 且恰當的時滯時間能夠使得神經元信息傳輸的能力和能量效率最大[18].對于神經元網絡, 自突觸結構可以作為節拍器或控制器對網絡的放電活動進行調控, 不僅能夠提高網絡的同步性, 而且還能改變神經元網絡時空斑圖的演化規律[19?27]. 作為節拍器的電自突觸能夠使得二維最近鄰耦合的神經元網絡產生靶波或螺旋波[28,29]. 特別地, 電自突觸的負反饋能夠抑制網絡中波的傳播, 而正反饋可以通過誘導靶波而實現網絡放電活動的調控[30]. 當自突觸時滯為神經元自身振蕩周期的整數倍時, 自突觸時滯會引起神經元網絡產生多相干共振或多隨機共振現象[15,31?33],并且在STDP(spike-timing-dependent plasticity)突觸可塑性的條件下還能夠增強突觸噪聲引起的多相干共振現象和誘導顯著的同步轉遷行為[34].另外, 自突觸結構能夠對Newman-Watts 小世界的神經元網絡中的弱局部周期信號的傳播進行有效的調節[35], 且在電磁感應的作用下, 化學自突觸能誘導兩個耦合的神經元從混合振蕩模式到周期放電模式的轉遷[36]. 進一步地, 自突觸的自反饋作用依賴于自突觸結構在神經元系統中所處的位置[2],其恰當的位置分布能夠有效地提高神經元網絡的同步性[37], 且少量的自突觸結構可以通過誘導半環形靶波恢復由相位噪聲中斷的神經信號的傳播[38].

神經元系統中的自突觸結構具有如此豐富的計算神經特征, 是否可以考慮生理操控自突觸結構用來治療某些器質性的神經疾病呢? 基于這樣的目的, 本文選取FHN 神經元為研究對象, 探討化學自突觸電導的擾動對神經元系統動力學行為的影響. 首先, 研究FHN 神經元系統的動力學行為對外加激勵的響應特征. 其次, 討論化學自突觸的兩個參數所引起的動力學分岔現象. 最后, 借助放電頻率和變異系數兩個指標研究化學自突觸電導的隨機擾動對神經元放電活動的影響, 并探討電導擾動所引起的雙共振現象的動力學機制.

2 數學模型及其動力學分析

考慮神經藥物或毒素對神經元離子通道活性的調節作用, 可以得到具有化學自突觸結構的FHN(FitzHugh-Nagumo)神經元模型為[39,40]

其中

式中, 變量V表示膜電壓,W表示恢復變量. 對應著神經藥物或毒素對神經元離子通道活性調節作用的外加激勵可以表示為Iext=Acos(2πft) , 其中A和f分別為激勵的振幅和頻率.Iaut為自突觸電流, 本文考慮快速閾值調制方式的化學自突觸. 由于化學神經遞質釋放的量子形式[41?43], 自突觸電導會產生隨機擾動, 此時自突觸電流可由(3)式表示, 其中gc為化學自突觸電導,τ為延遲時間,Vsyn為突觸反轉電位, 應用中Vsyn=1.2 代表興奮性突觸, 而Vsyn=-0.2 代表抑制性突觸, 并且取定比率參數λ=2.0 和突觸閾值θ=0.4 . 這里自突觸電導擾動ξ(t) 采用高斯白噪聲的形式, 其統計特性滿足:〈ξ(t)〉=0,〈ξ(t)ξ(t′)〉=2Dδ(t-t′),其中D為噪聲強度,δ(·) 為 狄拉克δ函數. 另外,a,b,ε為系統參數, 文中取定a=0.1,ε=0.01,c=2.0[40].

對FHN 神經元施加周期性的外加激勵Iext=Acos(2πft), 初步探討無自突觸結構時該神經元系統對外加激勵的動力學響應. 文中所有數值實驗的時間步長為 Δt=0.01,初值為V0=-0.2 和W0=-0.2, 并且默認神經元脈沖放電活動的膜電壓的臨界值為0.6. 從圖1(a)可以看出, 由于第二類神經元可興奮性的特點, 具有較小振幅的外加激勵無法使神經元的膜電壓達到放電閾值, 從而導致FHN 神經元不會產生峰放電活動. 另一方面,外加激勵的周期性振蕩能夠對神經元的放電活動進行有效的調節, 其振蕩的性質往往有助于神經元產生脈沖放電活動. 例如, 當振幅A=0.6 和頻率f=0.0時, 神經元的膜電壓處于高位的靜息態, 即生理上的去極化阻塞[44,45]; 但在A=0.6 的條件下,只要頻率f∈[0.1,34.8] , 神經元就能產生脈沖放電活動. 進一步地, 如果頻率f超過臨界值34.8, 那么神經元就不再出現脈沖放電現象, 這主要是因為外加激勵頻繁的振蕩影響了離子的跨膜運動過程, 從而導致了不充分的去極化和極化過程, 致使神經元的膜電壓不會出現超射和超極化現象.

從圖1(b)知, 周期激勵的頻率會改變神經元系統的動力學行為. 當A=0.6 時, 對于頻率f的某些不連續的取值, 神經元系統的最大Lyapunov 指數明顯大于零, 這說明神經元會出現混沌的放電活動, 如圖2 所示. 由此可知, 在外加激勵的作用下,無自突觸結構的FHN 神經元系統的動力學行為會發生變化. 神經元系統對周期性的外加激勵的響應呈現非線性的變化特點, 其放電頻率存在跳變現象, 這主要是神經元放電活動內在的頻率和外加激勵的振蕩頻率相互作用的結果. 此外, 外加激勵的周期性變化還能夠誘導周期態和混沌態之間的轉遷, 體現了FHN 神經元對外加激勵的敏感性.

圖1 FHN 神經元系統的脈沖放電頻率(a)及其最大Lyapunov 指數(b)對周期振蕩的外加激勵的依賴關系示意圖, 其中(b)中周期激勵的振幅為A=0.6Fig. 1. Dependence of (a) spike discharge frequency and (b) maximum Lyapunov exponent on external periodic excitation, where the amplitudes of periodic excitation are A=0.6 in the subfigure (b).

圖2 外加周期激勵的作用下FHN 神經元放電活動的時間歷程圖 (a) A=0.6 , f=1.0 ; (b) A=0.6 , f =29.0Fig. 2. Sampled time series of neuronal membrane potentials under different periodic excitation: (a) A=0.6 , f=1.0 ; (b) A=0.6 ,f =29.0.

3 化學自突觸誘導動力學分岔

作為大腦神經系統普遍存在的一種生理結構,自突觸應該是神經系統自然進化的結果. 由于先天遺傳和后天發展的不同, 不同個體大腦神經系統中的自突觸結構的功能參數存在差異, 從而對神經電生理活動具有不同的調控作用. 從圖3 可以看出,當外加激勵Iext=0.05 時, FHN 神經元處于靜息態, 此時對其激活興奮性的化學自突觸結構, 那么恰當的自突觸參數能夠誘導神經元產生脈沖放電活動, 并且自突觸參數對神經元放電頻率的影響存在顯著的跳躍現象, 具有非線性的變化特點. 在外加激勵Iext=0.6 的條件下, 抑制性的化學自突觸使得處于高位靜息態(去極化阻塞)的神經元恢復周期性的脈沖放電活動. 不管是興奮性的還是抑制性的化學自突觸, 都存在一個敏感的突觸參數的取值區域, 使得FHN 神經元能夠產生比較頻繁的脈沖放電活動, 體現了神經元放電活動對自突觸參數的敏感性. 進一步地, 需要研究自突觸參數的變化對神經元放電活動的峰峰間期序列的影響. 圖4 顯示的是神經元脈沖放電的峰峰間期序列(ISI)的變化分別對自突觸電導和延遲時間的依賴關系, 其中固定的自突觸參數分別為延遲時間τ=30.0 和突觸電導gc=0.3 . 對于Iext=0.05 , 隨著自突觸電導或延遲時間的增大, 神經元放電的峰峰間期序列在單周期、雙周期和三周期之間變化, 對應于神經元的放電活動在靜息、周期峰和周期簇三種放電狀態之間的轉遷, 這說明興奮性的自突觸結構能夠顯著地改變神經元的放電行為, 誘導比較復雜的動力學分岔現象. 對于Iext=0.6 , 隨著自突觸電導或延遲時間的增大, 自突觸的抑制性能夠恢復離子通道的活性, 從而使得處于去極化阻塞狀態的神經元產生周期性的峰放電活動, 并且只有當延遲時間τ≥52.6時自突觸功能才能誘導比較明顯的峰峰間期分岔現象, 如圖4(d)所示.

圖3 不同外加激勵和突觸反轉電位條件下FHN 神經元脈沖放電的頻率對自突觸功能兩個參數的依賴關系示意圖 (a)Iext =0.05 , V syn =1.2 ; (b) I ext =0.6 , Vsyn =?0.2Fig. 3. Dependence of spike discharge frequency of FHN neurons on two autaptic parameters under different applied excitation and synaptic reversal potential: (a) I ext =0.05 , V syn =1.2 ; (b) I ext =0.6 , V syn =?0.2 .

圖4 FHN 神經 元脈沖 放電的 峰峰間 期對不 同 的自突 觸結構 參數的 依賴關 系示意 圖 (a) I ext =0.05 , τ=30.0 , V syn =1.2 ;(b) I ext =0.05 , g c =0.3 , V syn =1.2 ; (c) I ext =0.6 , τ=30.0 , V syn =?0.2 ; (d) I ext =0.6 , g c =0.3 , Vsyn =?0.2Fig. 4. Dependence of neuronal firing inter-spike intervals on different autaptic parameters: (a) I ext =0.05 , τ=30.0 , V syn =1.2 ;(b) I ext =0.05 , g c =0.3 , V syn =1.2 ; (c) I ext =0.6 , τ=30.0 , V syn =?0.2 ; and (d) I ext =0.6 , g c =0.3,V syn =?0.2 .

選取自突觸參數gc=0.3 和τ=30.0 , 圖5(a),(b)分別顯示了興奮性和抑制性自突觸功能激活后FHN 神經元放電活動的變化過程, 直觀地揭示了化學自突觸功能的興奮性和抑制性對神經元放電活動的不同的調控作用. 另外, 在振蕩的外加激勵作用下, FHN 神經元能夠呈現混沌的放電狀態,如圖2(b)所示, 那么化學自突觸結構是否能夠對這種混沌的放電活動進行有效的調控呢? 從圖5(c),(d)可以看出, 在自突觸興奮性的自反饋作用下,神經元能夠從混沌的放電狀態分別轉遷為周期的峰放電或準周期的簇放電狀態, 這是自突觸功能所引起帶電離子跨膜運動變化的結果. 值得注意的是, 對于外加激勵的振幅A=0.6 和頻率f=16.0的這種情況, 興奮性的自突觸結構不僅改變神經元放電脈沖的振蕩幅值, 而且對神經元放電狀態的調控非常緩慢, 從混沌狀態轉遷到周期的峰放電狀態大約持續了1500 個時間單位, 這應該是神經元內在活動的周期、外加激勵的周期和自突觸功能的延遲時間三個時間尺度不匹配的結果.

圖5 具有自突觸結構的FHN 神經元放電活動的時間歷程圖, 其中自突觸參數 g c =0.3,τ=30.0,且自突觸功能在 t=300 時被激活 (a) A=0.05 , f=0 , V syn =1.2 ; (b) A=0.6 , f=0 , V syn =?0.2 ; (c) A=0.6 , f=16.0,V syn =1.2 ; (d) A=0.6 , f=29.0 , Vsyn =1.2Fig. 5. Sampled time series of neuronal membrane potentials under excitatory or inhibitory autaptic function, where g c =0.3 ,τ =30.0 , and the autaptic function is activated at t=300 : (a) A=0.05 , f=0 , V syn =1.2 ; (b) A=0.6 , f=0 , V syn =?0.2 ;(c) A=0.6 , f=16.0 , V syn =1.2 ; (d) A=0.6 , f=29.0 , V syn =1.2 .

總之, 化學自突觸結構能夠對FHN 神經元的電生理活動進行有效的調控, 其中興奮性的自突觸能夠誘導靜息態的神經元產生周期性的脈沖放電活動, 而抑制性的自突觸能夠誘導從高位靜息態到峰放電狀態的轉遷. 特別地, 在化學自突觸的自反饋作用下, 恰當的自突觸參數能夠使得神經元的動力學行為產生比較復雜的分岔現象, 體現了神經元的電生理活動對自突觸參數的敏感性. 進一步地,自突觸結構還能夠對處于混沌放電狀態的神經元進行調控, 可以誘導周期的峰放電或準周期的簇放電活動.

4 自突觸電導擾動誘導共振現象

由于神經元突觸結構中神經遞質釋放的量子特征, 化學自突觸的自反饋功能容易受到諸如電磁場、熱噪聲和神經藥物等因素的干擾. 為了研究自突觸電導的隨機擾動[46]對FHN 神經元放電活動的影響, 這里選取神經元的放電頻率和峰峰間期序列的變異系數兩個度量指標進行統計分析, 其中峰峰間期序列的變異系數定義如下:

其中,TISI表示神經元膜電壓的峰峰間期序列,〈TISI〉表示峰峰間期序列的平均值, 而則表示峰峰間期序列的均方值[15,47]. 通常, 較小的變異系數對應于神經元比較規則的放電行為. 由于自突觸電導的隨機性, 這里采用二階隨機的Runge-Kutta方法進行數值計算, 并且應用40 次取平均的方法進行統計分析[8,48].

圖6 在自突觸電導隨機擾動的作用下FHN 神經元的放電頻率和峰峰間期序列的變異系數對噪聲強度的依賴關系示意圖 (a), (b) A=0.05 , f=0 , τ=30.0,V syn =1.2 ; (c), (d) A=0.05 , f=10.0 , τ=30.0 , Vsyn =1.2Fig. 6. Dependence of spike discharge frequency and coefficient of variation on noise intensity under disturbance of autaptic conductance, where (a), (b) A=0.05 , f=0 , τ=30.0 , V syn =1.2 ; (c), (d) A=0.05 , f=10.0 , τ=30.0 , V syn =1.2 .

圖6分別顯示了FHN 神經元的放電頻率和峰峰間期序列的變異系數隨著噪聲強度的增大所呈現的變化趨勢, 其中選取恒定和周期兩種類型的激勵進行對比分析. 無論是恒定激勵還是周期激勵,如果自突觸電導不發生隨機擾動, 那么在圖6 所提供的自突觸參數的條件下, FHN 神經元將處于靜息態或次閾值振蕩的狀態. 相反地, 如果自突觸電導受到高斯白噪聲形式的隨機擾動, 那么自突觸結構能夠激發FHN 神經元產生脈沖放電活動. 當噪聲強度D<0.01 時, 神經元的放電頻率會隨著噪聲強度的增大呈現比較顯著的非線性的變化特點. 隨著D的持續增大, 神經元的放電頻率幾乎保持線性遞增的變化趨勢, 如圖6(a), (c)所示, 體現了隨機擾動對神經元放電活動積極的促進作用. 另一方面, 無論是恒定激勵還是周期激勵, 當自突觸電導均值比較小時, 隨著D的增大, 神經元放電的峰峰間期序列的變異系數均呈現先減小后增大的變化趨勢, 如圖6(b), (d)所示, 這表明恰當的噪聲強度誘導了比較顯著的相干共振或隨機共振現象. 然而, 當自突觸電導均值比較大時, 峰峰間期序列的變異系數會經歷兩次先減小后增大的變化過程, 這對應著雙共振現象. 以外加激勵Iext=0.05 為例, 深入分析可知, 此時雙相干共振現象產生的潛在機制是在隨機擾動的作用下自突觸電導發生相應的振蕩, 較小強度的噪聲使得自突觸電導主要在0.386附近的一個小鄰域內變化, 導致神經元放電活動只在靜息態和單周期的峰放電狀態之間躍遷, 如圖4(a)所示, 從而產生了第一次顯著的相干共振現象; 當噪聲強度比較大時, 自突觸電導會在以0.386 為中心的一個更大的區間內變化, 導致神經元的動力學行為出現比較復雜的分岔現象, 對應的神經元的放電活動可能在靜息態、單周期、三周期和二周期的峰放電狀態之間躍遷, 從而為第二次相干共振的發生提供了可能性. 類似地, 對于外加激勵Iext=0.6 ,自突觸電導引起的峰峰間期的變化相對簡單, 如圖4(c)所示, 根據上述共振現象產生的機制可知,自突觸電導擾動也能誘導共振現象, 但無法誘導雙共振現象.

為了進一步探討自突觸電導的擾動對神經元放電活動的影響, 圖7 給出了在不同的噪聲強度下FHN 神經元放電活動的時間歷程圖, 其中A=0.05 ,f=10.0,τ=30.0,Vsyn=1.2 . 對于gc=0.037, 當自突觸電導無擾動時, 神經元處于閾下振蕩狀態; 若自突觸電導存在擾動, 隨著電導擾動的噪聲強度增大, 神經元出現脈沖放電現象, 且當D=0.016時神經元出現比較頻繁且規則的脈沖放電活動, 這對應著電導擾動所誘導的隨機共振現象, 如圖7(b)所示, 這表明恰當的電導擾動有利于促進神經元對外加激勵信號的編碼效率. 對于較大的自突觸電導gc=0.448 , 當自突觸電導無擾動且在t=300 被激活后, 神經元會從閾下振蕩狀態轉遷到高位振蕩狀態, 其原因是自突觸電流改變了神經元系統兩條零斜線的位置關系; 若自突觸電導存在擾動, 當D=0.0007 時, 神經元放電的峰峰間期序列的變異系數取得最小值, 此時神經元呈現頻繁且規則的脈沖放電活動, 如圖7(c)所示. 當噪聲強度進一步增大到D=0.005 時, 從帶電離子跨膜運動的角度分析, 電導擾動引起的自反饋功能的強振蕩性使得細胞膜對離子的通透性產生快速變化, 致使神經元的放電活動出現不徹底的去極化和復極化過程, 從而降低了神經元脈沖放電活動的規則性, 如圖7(d)所示.

圖7 具有自突觸結構的FHN 神經元放電活動的時間歷程圖, 其中 A=0.05 , f=10.0,τ=30.0,V syn =1.2 , 且自突觸功能在 t=300 時 被 激 活 (a) g c =0.037 , D=0.0001 ; (b) g c =0.037 , D=0.016 ; (c) g c =0.448 , D=0.0007 ; (d) g c =0.448 ,D= 0.005Fig. 7. Sampled time series of neuronal membrane potentials under autaptic function , where A=0.05 , f=10.0,τ=30.0 ,Vsyn =1.2 , and the autaptic function is activated at t=300 : (a) g c =0.037 , D=0.0001 ; (b) g c =0.037 , D=0.016 ; (c) gc =0.448 , D=0.0007 ; (d) g c =0.448 , D=0.005 .

綜上可知, 自突觸電導的隨機擾動能夠對神經元的放電行為產生比較大的影響, 一方面, 當噪聲強度介于0.01 和0.10 之間時, 噪聲強度越大, 神經元的放電頻率也越大, 并且二者近似呈現線性關系, 由此表明了電導擾動對神經元信息編碼的促進作用; 另一方面, 自突觸電導的隨機性在自反饋的作用下對離子通道的活性產生較大影響, 能夠改變神經元放電活動的規則性, 不僅使得神經元的動力學行為產生顯著的相干共振或隨機共振現象, 而且還能產生雙相干共振或雙隨機共振現象, 豐富了FHN 神經元的動力學行為.

5 結 論

為了探討利用自突觸結構治療神經疾病的可行性, 以FHN 神經元為研究對象, 系統研究化學自突觸結構對神經元系統的動力學行為的自反饋作用.

首先, FHN 神經元對基于神經藥物對離子通道活性調節的外加周期激勵比較敏感. 該周期激勵會改變FHN 神經元系統的動力學行為, 不僅引起神經元放電頻率的不連續變化, 而且還能誘導混沌的放電狀態. 其次, 化學自突觸結構對FHN 神經元電生理活動的自反饋作用依賴于突觸特征, 其中興奮性的自突觸誘導靜息態的神經元產生周期性的脈沖放電活動, 而抑制性的自突觸誘導從高位靜息態到峰放電狀態的轉遷. 進一步地, 在自反饋的作用下, 自突觸的兩個結構參數引起神經元的動力學行為出現分岔現象, 誘導不同周期峰放電模式之間的轉遷. 特別地, 自突觸結構可以把神經元從混沌的放電狀態調節到周期的峰放電或準周期的簇放電狀態.最后,基于神經遞質量子式釋放的自突觸電導的隨機擾動在自反饋的作用下影響帶電離子的跨膜運動過程,從而改變FHN神經元對外加激勵的響應能力.隨著電導擾動的噪聲強度的增大,神經元的脈沖放電頻率也越來越大,體現了噪聲對FHN神經元信息編碼的促進作用.同時,自突觸電導的擾動可以改變神經元放電活動的規則性,不僅誘導顯著的相干或隨機共振現象,而且還能產生相干或隨機雙共振現象,從而使得神經元具有更豐富的生理現象.

作為神經系統廣泛存在的一種生理結構,自突觸在神經疾病治療方面具有潛在的應用前景.上述研究充分表明了化學自突觸結構可以有效地改變神經元系統的動力學行為,能夠為自突觸結構的生理應用提供理論指導.此外,依據自突觸結構對神經元自身的反饋作用,可以構造具有局部自反饋的遞歸脈沖神經網絡,應用突觸可塑性的學習規則有望提高機器學習的能力.