缺血性卒中后認知障礙相關可控因素的研究進展

肖偉 余巨明

摘要：缺血性卒中是嚴重危害人類健康的疾病之一，給社會和患者家庭帶來了沉重的負擔。卒中后認知障礙是腦卒中的常見并發癥，進一步影響患者的生存質量和社會功能。近年來，隨著對卒中后認知障礙相關因素認識和研究的不斷深入，有望為卒中后認知障礙的早期識別、預防及治療提供新的策略。本文中僅對卒中后認知障礙相關可控因素的研究進展進行綜述。

關鍵詞：缺血性腦卒中;認知障礙;血管性腦損傷

中圖分類號：R743.3;R749.1 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.21.011

文章編號：1006-1959（2020）21-0035-04

Abstract：Ischemic stroke is one of the diseases that seriously endanger human health， and it has brought a heavy burden to society and patients' families. Cognitive impairment after stroke is a common complication of stroke， which further affects the patient's quality of life and social function. In recent years， with the continuous deepening of understanding and research on the related factors of post-stroke cognitive impairment， it is expected to provide new strategies for the early identification， prevention and treatment of post-stroke cognitive impairment. This article only reviews the research progress on the controllable factors related to cognitive impairment after stroke.

Key words：Ischemic stroke;Cognitive impairment;Vascular brain injury

血管性認知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）是腦血管病變及其危險因素導致的血管性腦損傷，涉及至少一個認知域受損的臨床綜合征。VCI是在腦卒中常見運動、感覺、語言等障礙的基礎上對患者的再次傷害，進一步惡化患者的生活質量和社會功能，其缺血性腦卒中所致認知障礙是最常見的。目前卒中后認知障礙（PSCI）相關因素如年齡、病變部位、高血壓、代謝綜合征等已被臨床熟知，尤其是可控因素至關重要。本文綜述了部分可控因素的研究進展，為PSCI一級預防提供一定依據。

1流行病學

缺血性腦卒中主要包括腦血栓形成、腦栓塞等，占所有腦卒中的70%，據統計[1]，在全球，腦卒中已躍然成為第三位影響居民健康、壽命的疾病;我國流行病學研究顯示[2]，65歲以上老年人輕度認知功能障礙（MCI）總體發病率高達20.8%，其中血管因素相關的認知障礙占42%。重慶早期的一項流行病學調查顯示PSCI發生率為37.1%[3]，國外也有同樣的報道，倫敦一項長達15年的隨訪性研究顯示中風患者3個月和年度隨訪時認知障礙的總體患病率保持相對不變，為22%，且隨年齡的增長顯著增加[4]，而另一項加拿大的流行病學研究顯示PSCI平均患病率達49.5%[5]。我國基于社區的統計結果顯示PSCI總體患病率高達48.91%[6]。目前國內外的相關研究均表明，PSCI患病率顯著增高，人群負擔壓力大，早期識別相關危險因素變的至關重要。

2房顫

心房顫動（AF）是最常見的心律失常類型，隨著年齡增長AF的發生率不斷增加，據統計[7]，中國AF總患病率達0.77%，單獨AF可以使卒中的風險增加3～4倍。既往大量研究表明[8-10]，AF與認知障礙和癡呆之間存在顯著關聯。一項在韓國針對中老年人群AF與正常患者隨訪7年的研究中[11]，發現AF組相比正常組老年癡呆癥的發生率顯著增高，提示AF增加了老年癡呆癥的風險;有報道[12]，AF患者CHADS2評分增加1分與癡呆風險增加54%獨立相關。但AF與PSCI之間的關系尚不完全清楚。重慶一項針對卒中后癡呆（PSD）危險因素的隊列研究顯示[13]，卒中后癡呆危險因素多樣，其中AF發揮著重要作用，為卒中后癡呆的獨立預測因素。研究顯示，卒中后癡呆與卒中的類型或位置、血管因素、載脂蛋白E和血清高半胱氨酸無明顯相關，而與年齡、腎功能受損、AF存在明顯相關。我國的研究[14]發現在老年社區人群中MRI檢查存在腦梗死的AF患者中，認知功能下降呈明顯的升高，提出抗凝治療預防PSCI發生的可能性;Chander RJ等[15]對445例卒中前無認知障礙的缺血性卒中患者的基線資料對比分析發現76.3%的有AF患者卒中后3～6個月存在認知障礙，而無AF患者僅42.7%在卒中后3～6個月出現認知障礙，認為AF是PSCI的一個重要危險因素。Mizrahi EH等[16]開展的一項研究發現AF與認知障礙風險增加相關，AF是PSCI的一個重要預測指標。Gaynor E等[17]對256例缺血性卒中患者認知功能進行了長達5年的隨訪觀察，發現AF進一步加重了患者卒中后的認知功能，并與患者5年死亡風險存在相關。Deniz C等[18]開展的研究同樣發現患者卒中后認知域評分較低與AF存在相關。

目前針對AF導致認知障礙的機制尚不完全清楚，可能參與的機制包括腦灌注不足、血管炎癥、腦小血管疾病、腦萎縮等[19]。目前PSCI的治療多以預防為主，研究表明，使用維生素K拮抗劑或直接口服抗凝治療可能會降低癡呆癥發生風險[20， 21]，因此對于缺血性腦卒中患者應早期進行AF篩查和管理，并及時給予抗凝治療尤為重要，可能有助于降低PSCI的發生率。盡管目前針對卒中后認知障礙與AF的研究報道不多，但均提到了AF與卒中后認知障礙存在顯著相關，但其具體的機制目前尚不完全清楚，臨床缺乏強有力的干預治療證據。

3阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）指成人每晚7 h的睡眠期間，呼吸暫停次數達30次以上，每次達10 s以上或睡眠呼吸暫停低通氣指數（AHI）≥5次/h，同時伴有血氧飽和度下降。其臨床特征主要包括睡眠期打鼾，短暫性呼吸暫停，白天過度嗜睡、疲勞、注意力不集中等。研究表明[22]，OSAHS是缺血性腦卒中的獨立危險因素，腦卒中患者睡眠呼吸障礙（SDB）患病率高（>50%），SDB同樣增加了普通人群缺血性卒中的風險，并影響了短期和長期的中風恢復和預后[23]。最新的一項針對305例缺血性卒中患者睡眠呼吸暫停（AHI≥5次/h）與神經功能惡化的關系研究顯示[24]，有254例（83.3%）患睡眠呼吸暫停，其中81例（26.6%）為重度SA（AHI≥5次/h），其嚴重程度與卒中后神經功能惡化的風險相關。目前OSAHS與缺血性卒中的機制尚不清楚， OSAHS可能通過化學、炎癥機制以及血管危險因素（高血壓、糖尿病等）直接或間接增加卒中的風險[25]。

Menon D等[26]研究顯示，OSA對腦卒中患者的神功功能恢復有不利影響，在OSA組有著更高的mRS和NIHSS評分，其OSA與缺血性卒中后認知功能障礙的關系更是我們關注的焦點。Zhang Y等[27]對44例腦卒中患者的多導睡眠圖研究發現中重度OSA對患者的時間和事件的記憶有著顯著的損害。Li j等[28]也對卒中后認知障礙與OSA的關系進行了研究，隨訪86例缺血性腦卒中患者發現PSCI組OSA患病率（80%）明顯高于無PSCI組（50%），同時Logistic回歸分析顯示較短的總睡眠時間和夜間缺氧程度可能是PSCI的獨立危險因素，其可能的原因是低氧血癥引起的睡眠期中斷導致腦卒中患者的認知損害[27]。因此正確早期的治療OSA有可能提高腦卒中患者的認知功能和生活質量，減緩血管性癡呆的發生。盡管目前國內外研究都發現卒中后認知障礙與睡眠呼吸暫停存在相關性，但研究樣本量均較少，缺乏高質量的文獻，需進一步研究其可能的發生機制，為臨床干預提供強有力的依據。

4頸動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化（AS）包括了血管內膜增厚至管腔狹窄的整個過程，頸動脈粥樣硬化即全身動脈粥樣硬化在頸動脈的表現。研究表明[29， 30]，頸動脈粥樣硬化與認知功能障礙相關。

目前國內外關于頸動脈硬化對卒中后認知障礙影響的研究相對較少，Talelli P等[31]收集了171名腦卒中患者一年的隨訪數據，發現普通頸動脈內膜中層厚度（CCA-IMT）與中風一年后認知障礙顯著相關。Lee Y H等[32]的一項研究也同樣表明CCA-IMT與首次缺血性卒中后3個月PSCI風險增加相關。Yue W等[33]的一項研究對1826例缺血性腦卒中患者進行數據收集，并完成頸動脈內膜中層厚度（IMT）與簡易精神智能量表（MMSE）測定，發現有513名（28.09%）患者存在認知障礙，同樣該研究結果顯示IMT≥1.50 mm的參與者出現認知障礙的風險更高。Wang A等[34]開展的一項評價認知障礙與頸動脈斑塊間關系研究，共收集3116例缺血性腦卒中患者頸部血管彩超數據，其中826例（26.5%）存在認知障礙，該研究結果發現在頸動脈斑塊數量（≥2個）和斑塊穩定性（低回聲斑塊）腦卒中患者更容易出現認知障礙。Yue W等[35]的一項針對缺血性腦卒中患者頸動脈狹窄與認知功能障礙之間關系的研究，發現與沒有頸動脈狹窄的患者相比，頸動脈高度狹窄的卒中患者出現認知障礙風險升高。Li XF等[36]也探討了頸動脈狹窄與PSCI的相關性，共收集了365例數據，隨訪一年后有136人（37.2%）出現PSCI，他們的研究結果同樣發現頸動脈重度狹窄與卒中后認知障礙呈正相關。預防卒中后認知功能下降（PODCAST）研究發現，強化降脂治療與卒中后6個月認知功能更好相關[37]。因此對于伴有頸動脈粥樣硬化的腦卒中患者，應盡早的使用他汀類藥物，將有可能預防PSCI的發生。這些研究提示，頸動脈粥樣硬化在其發生發展過程中均影響著腦卒中患者的認知功能，目前針對頸動脈粥樣硬化與PSCI的研究并未涉及進一步的干預治療與后續隨訪，研究大多為觀察性研究，國內外缺乏高質量研究證據。

5腎功能受損

腎功能（renal function）是指腎臟排泄體內代謝廢物，維持機體鈉、鉀、鈣等電解質的穩定及酸堿平衡的功能，肌酐清除率（CCI）是評估腎功能的良好指標，CCI<60 ml/min可以判斷為腎功能受損。研究表明，腎功能異常與患者記憶功能下降相關，發生輕度認知功能障礙（MCI）的風險更高[38]，其腎功能受損與卒中后認知障礙的關系目前仍在進一步探索。Barba R等[39]率先報道了腎功能受損與卒中后癡呆間的關系，認為腎功能受損是卒中后癡呆的獨立危險因素。Auriel E等[40]的一項觀察性研究發現，腎功能受損（CCI<60 ml/min）與卒中后認知障礙進展相關，認為腎功能受損可作為腦卒中患者2年后認知障礙的預測指標。Ben Assayag E等[41]也做了類似的研究，其對507例缺血性腦卒中患者隨訪2年后的認知評定發現腎功能受損（CCI<60 ml/min）與卒中后認知障礙存在獨立的關聯。腎臟和腦小血管均具有高流低阻的特點，有解剖和血流動力學的相似性，腎功能異常與腎、腦的微血管病獨立相關，從而導致患者的認知障礙[42]，在腎功能受損患者中，認知功能障礙和腦小血管病的進展是平行的[38]。因此，重視腦卒中患者的腎功能監測，盡早識別腎功能受損可能有效的預測PSCI的發生。目前針對腎功能受損與卒中認知障礙的研究較少，其均針對肌酐清除率進行研究，缺乏卒中亞型的分析，國內相關研究甚缺。

6影像學、生物學指標

生物標記物是指可以標記器官、組織、細胞結構或功能改變的生化指標，不僅可從分子水平探討發病機制，且在評價早期、低水平的損害方面有著獨特優勢。近些年來，尋找和發現PSCI有價值的影像學、生物標志物已經成為目前研究的一個重要熱點。已有研究發現[43]，腦整體萎縮和顳葉內側萎縮是卒中后認知障礙最為一致的預測指標。Chaudhari TS等[44]的一項前瞻性觀察研究認為年齡相關的腦白質改變可獨立預測卒中后認知障礙，卒中后神經功能損害嚴重程度、認知功能恢復水平均與腦白質改變程度有關。Zhu C等[45]的研究發現血漿三甲胺-N-氧化物可獨立預測患者的認知障礙，升高的三甲胺-N-氧化物水平與卒中后認知障礙的嚴重程度正相關。Chi NF等[46]的一項研究發現血漿淀粉樣蛋白β42、tau水平能顯著的預測缺血性卒中患者3個月的認知功能。Meng F等[47]研究得出低血紅蛋白（Hb）水平與卒中后認知障礙有關的結論。雖目前已有多樣的生物標記物被報道與PSCI相關，但因其多樣性，缺乏高質量證據，其確切價值有待更多的研究去評估。

7總結及展望

認知功能障礙是缺血性腦卒中的常見并發癥，其的發生進一步增加疾病負擔，并嚴重影響患者的社會功能和生存質量。目前國內外對卒中后認知障礙相關危險因素進行了一定的研究和探索。發現房顫、阻塞性睡眠呼吸暫停、動脈粥樣硬化、腎功能受損等相關可控危險因素在卒中后認知障礙發生發展中起著重要作用，及時識別相關因素對PSCI的預防具有重要意義。但總體研究單一，缺乏進一步的干預治療及相關機制，進一步研究卒中后認知障礙相關危險因素及相關干預治療和機制具有重要的現實意義。相信對PSCI關注增多，有望發現更多或更相關的危險因素，并進而開辟新的干預靶點。

參考文獻：

[1]Chang AY，Skirbekk VF，Tyrovolas S，et al.Measuring population ageing：an analysis of the Global Burden of Disease Study 2017[J].Lancet Public Health，2019，4（3）：e159-e167.

[2]Jia J，Zhou A，Wei C，et al.The prevalence of mild cognitive impairment and its etiological subtypes in elderly Chinese[J].Alzheimers Dement，2014，10（4）：439-447.

[3]Zhou DH，Wang JY，Li J，et al.Frequency and risk factors of vascular cognitive impairment three months after ischemic stroke in china：the Chongqing stroke study[J].Neuroepidemiology，2005，24（1-2）：87-95.

[4]Douiri A，Rudd AG，Wolfe CD.Prevalence of poststroke cognitive impairment：South London Stroke Register 1995-2010[J].Stroke，2013，44（1）：138-145.

[5]Barbay M，Taillia H，Nédélec-Ciceri C，et al.Prevalence of Poststroke Neurocognitive Disorders Using National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Canadian Stroke Network，VASCOG Criteria（Vascular Behavioral and Cognitive Disorders），and Optimized Criteria of Cognitive Deficit[J].Stroke，2018，49（5）：1141-1147.

[6]Qu Yj，Zhuo L，Li N，et al.Prevalence of post-stroke cognitive impairment in china：a community-based，cross-sectional study[J].PLoS One，2015，10（4）：e0122864.

[7]周自強，胡大一，陳捷，等.中國心房顫動現狀的流行病學研究[J].中華內科雜志，2004，43（7）：491-494.

[8]de Bruijn RF，Heeringa J，Wolters FJ，et al.Association Between Atrial Fibrillation and Dementia in the General Population[J].JAMA Neurol，2015，72（11）：1288-1294.

[9]Ott A，Breteler MM，de Bruyne MC，et al.Atrial fibrillation and dementia in a population-based study.The Rotterdam Study[J].Stroke，1997，28（2）：316-321.

[10]Aldrugh S，Sardana M，Henninger N，et al.Atrial fibrillation，cognition and dementia：A review[J].Cardiovasc Electrophysiol，2017，28（8）：958-965.

[11]Kim D，Yang PS，Yu HT，et al.Risk of dementia in stroke-free patients diagnosed with atrial fibrillation：data from a population-based cohort[J].Eur Heart J，2019，40（28）：2313-2323.

[12]Chou RH，Chiu CC，Huang CC，et al.Prediction of vascular dementia and Alzheimer's disease in patients with atrial fibrillation or atrial flutter using CHADS2 score[J].Chin Med Assoc，2016，79（9）：470-476.

[13]Zhou D，Wang JY，Li J，et al.Study on frequency and predictors of dementia after ischemic stroke：the Chongqing stroke study[J].Neurol，2004，251（4）：421-427.

[14]Chen LY，Lopez FL，Gottesman RF，et al.Atrial fibrillation and cognitive decline-the role of subclinical cerebral infarcts：the atherosclerosis risk in communities study[J].Stroke，2014，45（9）：2568-2574.

[15]Chander RJ，Lim L，Handa S，et al.Atrial Fibrillation is Independently Associated with Cognitive Impairment after Ischemic Stroke[J].Alzheimers Dis，2017，60（3）：867-875.

[16]Mizrahi EH，Waitzman A，Arad M，et al.Atrial fibrillation predicts cognitive impairment in patients with ischemic stroke[J].Am J Alzheimers Dis Other Demen，2011，26（8）：623-626.

[17]Gaynor E，Rohde D，Large M，et al.Cognitive Impairment，Vulnerability，and Mortality Post Ischemic Stroke：A Five-Year Follow-Up of the Action on Secondary Prevention Interventions and Rehabilitation in Stroke（ASPIRE-S）Cohort[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2018，27（9）：2466-2473.

[18]Deniz C，Celik Y，Ozdemir GT，et al.Evaluation and follow-up of cognitive functions in patients with minor stroke and transient ischemic attack[J].Neuropsychiatr Dis Treat，2016（12）：2039-2048.

[19]Aldrugh S，Sardana M，Henninger N，et al.Atrial fibrillation，cognition and dementia：A review[J].Cardiovasc Electrophysiol，2017，28（8）：958-965.

[20]Jacobs V，May HT，Bair TL，et al.Long-Term Population-Based Cerebral Ischemic Event and Cognitive Outcomes of Direct Oral Anticoagulants Compared With Warfarin Among Long-term Anticoagulated Patients for Atrial Fibrillation[J].Am J Cardiol，2016，118（2）：210-214.

[21]Bunch TJ，May HT，Bair TL，et al.Atrial Fibrillation Patients Treated With Long-Term Warfarin Anticoagulation Have Higher Rates of All Dementia Types Compared With Patients Receiving Long-Term Warfarin for Other Indications[J].J Am Heart Assoc，2016，5（7）：e003932.

[22]King S，Cuellar N.Obstructive Sleep Apnea as an Independent Stroke Risk Factor：A Review of the Evidence，Stroke Prevention Guidelines，and Implications for Neuroscience Nursing Practice[J].J Neurosci Nurs，2016，48（3）：133-142.

[23]Hermann DM，Bassetti CL.Role of sleep-disordered breathing and sleep-wake disturbances for stroke and stroke recovery[J].Neurology，2016，87（13）：1407-1416.

[24]Yoon CW，Park HK，Bae EK，et al.Sleep Apnea and Early Neurological Deterioration in Acute Ischemic Stroke[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2020，29（2）：104510.

[25]Ramos AR，Seixas A，Dib SI.Obstructive sleep apnea and stroke：links to health disparities[J].Sleep Health，2015，1（4）：244-248.

[26]Menon D，Sukumaran S，Varma R，et al.Impact of obstructive sleep apnea on neurological recovery after ischemic stroke：A prospective study[J].Acta Neurol.Scand，2017，136（5）：419-426.

[27]Zhang Y，Wang W，Cai SJ，et al.Obstructive sleep apnea exaggerates cognitive dysfunction in stroke patients[J].Sleep Med，2017（33）：183-190.

[28]Li J，You SJ，Xu YN，et al.Cognitive impairment and sleep disturbances after minor ischemic stroke[J].Sleep Breath，2019，23（2）：455-462.

[29]Zhong WJ，Cruickshanks KJ，Huang GH，et al.Carotid atherosclerosis and cognitive function in midlife：the Beaver Dam Offspring Study[J].Atherosclerosis，2011，219（1）：330-333.

[30]Yang Z，Wang H，Edwards D，et al.Association of blood lipids，atherosclerosis and statin use with dementia and cognitive impairment after stroke：A systematic review and meta-analysis[J].Ageing Res Rev，2020（57）：100962.

[31]Talelli P，Ellul J，Terzis G，et al.Common carotid artery intima media thickness and post-stroke cognitive impairment[J].Neurol Sci，2004，223（2）：129-134.

[32]Lee YH，Yeh SJ.Correlation of common carotid artery intima media thickness，intracranial arterial stenosis and post-stroke cognitive impairment[J].Acta Neurol Taiwan，2007，16（4）：207-213.

[33]Yue W，Wang A，Liang H，et al.Association between Carotid Intima-Media Thickness and Cognitive Impairment in a Chinese Stroke Population：A Cross-sectional Study[J].Sci Rep，2016（6）：19556.

[34]Wang A，Liu X，Chen GJ，et al.Association between Carotid Plaque and Cognitive Impairment in Chinese Stroke Population：The SOS-Stroke Study[J].Sci Rep，2017，7（1）：3066.

[35]Yue W，Wang A，Zhu R，et al.Association between Carotid Artery Stenosis and Cognitive Impairment in Stroke Patients：A Cross-Sectional Study[J].PLoS One，2016，11（1）：e0146890.

[36]Li XF，Ma XL，Lin J，et al.Severe carotid artery stenosis evaluated by ultrasound is associated with post stroke vascular cognitive impairment[J].Brain Behav，2017，7（1）：e00606.

[37]Bath PM，Scutt P，Blackburn DJ，et al.Intensive versus Guideline Blood Pressure and Lipid Lowering in Patients with Previous Stroke：Main Results from the Pilot 'Prevention of Decline in Cognition after Stroke Trial'（PODCAST） Randomised Controlled Trial[J].PLoS One，2017，12（1）：e0164608.

[38]Jiménez BJ，Riba LI，Pizarro J，et al.Kidney function changes and their relation with the progression of cerebral small vessel disease and cognitive decline[J].Neurol Sci，2020（409）：116635.

[39]Barba R，Martínez ES，Rodríguez GE，et al.Poststroke dementia：clinical features and risk factors[J].Stroke，2000，31（7）：1494-1501.

[40]Auriel E，Kliper E，Shenhar TS，et al.Impaired renal function is associated with brain atrophy and poststroke cognitive decline[J].Neurology，2016，86（21）：1996-2005.

[41] Ben Assayag E，Eldor R，Korczyn AD，et al.Type 2 Diabetes Mellitus and Impaired Renal Function Are Associated With Brain Alterations and Poststroke Cognitive Decline[J].Stroke，2017，48（9）：2368-2374.

[42]Georgakis MK，Chatzopoulou，Tsivgoulis G，et al.Albuminuria and Cerebral Small Vessel Disease：A Systematic Review and Meta-Analysis[J].J Am Geriatr Soc，2018，66（3）：509-517.

[43]Casolla B，Caparros F，Cordonnier C，et al.Biological and imaging predictors of cognitive impairment after stroke：a systematic review[J].Neurol，2019，266（11）：2593-2604.

[44]Chaudhari TS，Verma R，Garg RK，et al.Clinico-radiological predictors of vascular cognitive impairment（VCI）in patients with stroke：a prospective observational study[J].Neurol Sci，2014，340（1-2）：150-158.

[45]Zhu C，Li G，Lv Z，et al.Association of plasma trimethylamine-N-oxide levels with post-stroke cognitive impairment：a 1-year longitudinal study[J].Neurol Sci.2020，41（1）：57-63.

[46]Chi NF，Chao SP，Huang LK，et al.Plasma Amyloid Beta and Tau Levels Are Predictors of Post-stroke Cognitive Impairment：A Longitudinal Study[J].Front Neurol，2019（10）：715.

[47]Meng F，Zhang S，Yu J，et al.Low Hemoglobin Levels at Admission Are Independently Associated with Cognitive Impairment after Ischemic Stroke：a Multicenter，Population-Based Study[J].Transl Stroke Res，2020，1（5）：890-899.

收稿日期：2020-06-17;修回日期：2020-08-05

編輯/肖婷婷