亞麻醉劑量氯胺酮在老人全身麻醉中的應用

石勤業 張操 趙帝

摘要：氯胺酮作為經典全身麻醉藥物，曾在臨床中廣泛應用，但因對其副作用不斷認識及新型麻醉藥物的臨床推廣，氯胺酮逐漸淡出麻醉醫生的視野。近年來隨氯胺酮研究不斷深入，研究發現臨床使用亞麻醉劑量的氯胺酮可以發揮鎮痛、抗焦慮抑郁效果，同時可以減少氯胺酮引起的全身麻醉術后不良反應。本文旨在綜述亞麻醉劑量氯胺酮對老年患者術后急慢性疼痛、術后譫妄及全身麻醉后復蘇的相關影響。

關鍵詞：氯胺酮;全身麻醉;急性疼痛;慢性疼痛;譫妄;麻醉復蘇

中圖分類號：R969.4 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.21.013

文章編號：1006-1959（2020）21-0043-03

Abstract：As a classic general anesthetic， ketamine has been widely used in clinics. However， due to the continuous recognition of its side effects and the clinical promotion of new anesthetics， ketamine has gradually faded out of the field of vision of anesthesiologists. In recent years， with the continuous deepening of ketamine research， studies have found that clinical use of sub-anaesthetic doses of ketamine can exert analgesic， anti-anxiety and depression effects， and at the same time reduce adverse reactions after general anesthesia caused by ketamine. This article aims to review the effects of subanesthetic doses of ketamine on postoperative acute and chronic pain， postoperative delirium and resuscitation after general anesthesia in elderly patients.

Key words：Ketamine;General anesthesia;Acute pain;Chronic pain;Delirium;Anesthesia resuscitation

氯胺酮是一種經典的全身麻醉藥物，具有鎮痛和抗焦慮抑郁的效果。該藥對循環和呼吸系統抑制較小，但麻醉劑量的氯胺酮可增加全身麻醉患者蘇醒期精神癥狀，如夢境和幻覺，從而增加術后譫妄等不良反應的發生率。隨著丙泊酚、阿片類鎮痛藥等全麻藥物的應用，氯胺酮在臨床麻醉中的應用逐漸減少。氯胺酮藥物副作用呈劑量相關性，近年來對氯胺酮的深入研究發現，亞麻醉劑量氯胺酮在臨床中不僅可發揮鎮痛效果，還可以產生快速抗抑郁效果[1]，且小劑量氯胺酮的使用能降低蘇醒期精神方面的不良反應。因此國內外許多學者重研究氯胺酮在全身麻醉中的作用。多數研究對象為成年人，老年患者的研究相對較少。本文通過分析相關文章，討論亞麻醉劑量氯胺酮對老年患者術后急慢性疼痛、術后譫妄及全身麻醉后復蘇的影響。

1術后急性疼痛

術后急性疼痛的管理是目前臨床麻醉工作中的重要組成部分，未能良好控制的術后急性疼痛對患者術后康復有不利的影響，如切口愈合、早期下床。由于阿片類藥物（用于術后鎮痛的主導藥物）易導致呼吸抑制等不良反應，目前對于術后鎮痛采用多模式鎮痛。氯胺酮作于NMDA受體，發揮的鎮痛效果與阿片類受體無關。臨床中使用小劑量的氯胺酮增強鎮痛效果，例如與阿片類藥物聯合靜脈鎮痛[2]，或者與局部麻醉藥物聯合進行區域阻滯[3]，達到良好的控制急性疼痛的效果。

近年來研究發現[2]，使用阿片類藥物進行術后靜脈自控鎮痛（PCEA）時，加用氯胺酮可減少阿片類藥物受用劑量及術后惡心嘔吐發生率。術中使用亞麻醉劑量氯胺酮可以改善術后疼痛，減少阿片類藥物的用量，并且不增加術后躁動等不良反應[2，4-8]。目前臨床研究報道中小劑量氯胺酮有很多不同的給藥途徑，包括口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射等。不同的給藥途徑可能影響藥物的持續時間，從而對術后疼痛可能產生不同的影響，多數研究都是使用靜脈注射，只有極少研究對照了不同給藥途徑對于氯胺酮鎮痛作用的影響。Abd El-Rahman AM等[9]通過對比切口局部注射與肌肉注射小劑量氯胺酮，發現切口局部注射氯胺酮可以比肌肉注射更好的控制疼痛，并且鎮靜程度較肌肉注射更低。

但也有學者提出相反的意見，認為小劑量氯胺酮并不能改善術后疼痛，減少阿片類藥物用量。Avidan MS等[10]的研究共納入了672例患者，通過對比靜脈注射高劑量氯胺酮組（1 mg/kg）、低劑量氯胺酮組（0.5 mg/kg）與對照組（生理鹽水）3組數據，結果顯示：無論術中單次使用亞麻醉劑量或者麻醉量氯胺酮，均不能改善老年患者的術后疼痛，不能減少阿片類藥物的用量;氯胺酮的使用與術后譫妄發生率無相關性，但增加噩夢等負面情緒的發生率，且與氯胺酮的使用劑量相關。這一結論與先前報道相悖，但該文章樣本量相對較少，后續仍需要更大樣本量進行進一步驗證。Michelet D等[11]研究顯示，使用氯胺酮并不能減輕術后疼痛，也不能減少阿片類藥物的用量?？傊?，在術中使用氯胺酮可改善患者部分患者術后急性疼痛，減少圍術期阿片類藥物使用劑量及阿片類藥物引起的惡心嘔吐發生率;對老年人在術中單次使用氯胺酮是否能改善術后疼痛仍有爭議，同時需要更大樣本的臨床數據支持;術后PCIA 可有效的改善患者術后急性疼痛同時減少阿片類藥物使用，減少阿片類藥物相關副作用，促進患者快速康復。

2術后慢性疼痛

術后急性疼痛控制不佳可發展為慢性疼痛，這類患者往往存在中樞痛覺敏化，臨床治療非常棘手并且對患者的生活質量影響巨大，因此目前對于術后慢性疼痛更著重于預防。目前已有很多學者在圍術期使用亞麻醉劑量氯胺酮來改善急性疼痛，并通過遠期隨訪觀察慢性疼痛的發生情況，以探討亞麻醉劑量氯胺酮在圍術期的應用對術后慢性疼痛的影響。Aveline C等[12]的研究發現術后持續應用48h的亞麻醉劑量氯胺酮可以減少膝關節置換術后的慢性疼痛發生率，并且改善術后膝關節功能。Tena B等[13]在切皮前分別通過靜脈或者硬膜外給予氯胺酮，開胸手術的術后慢性疼痛發生率較對照組沒有差異。Peyton PJ等[14]通過小樣本的隨機對照研究發現，圍術期應用氯胺酮包括3種給藥方案：切皮前單次給藥、術中持續維持、術后持續維持24h，對術后慢性疼痛沒有影響，但是他們同樣指出該研究的樣本量太小，如果需明確相關結果，可能需要4000～5000例樣本量。目前大部分研究表明亞麻醉劑量氯胺酮可以改善術后急性疼痛，但亞麻醉氯胺酮對術后慢性疼痛的影響還未等到完全證實，圍術期應用亞麻醉劑量氯胺酮對術后慢性疼痛并無明顯效果，可能需要更大樣本量的隨機對照試驗進行進一步研究探索。

3術后譫妄

術后譫妄是早期使用氯胺酮麻醉時較常見的不良反應，并且其發生率與氯胺酮的使用劑量相關[15]。這也是氯胺酮運用越來越少的原因。老年人譫妄與抑郁有相似的病理生理特點[16]，有研究證明氯胺酮具有抗焦慮抑郁作用[1];也有學者認為圍術期使用亞麻醉劑量氯胺酮可以改善術后疼痛，減少免疫應激反應[17]，都是譫妄的相關危險因素。研究顯示[18]，氯胺酮還具有一定腦保護作用。因此，亞麻醉劑量氯胺酮逐漸開始在老年患者中使用，從而預防術后譫妄的發生。

Hudetz JA等[19]在心臟手術中使用亞麻醉劑量氯胺酮，發現其可以降低血漿C-反應蛋白的濃度，因此認為亞麻醉劑量氯胺酮由于減少免疫反應因而降低術后譫妄發生率。Avidan MS等[10]開展的多中心國際間的隨機對照研究（PODCAST）納入了1360例患者，結果顯示兩種不同劑量的氯胺酮組與對照組相比譫妄的發生率在老年患者大手術中的比較無統計學差異，并且氯胺酮組患者出現噩夢等不良情緒的發生率明顯升高。標明亞麻醉劑量氯胺酮運用與心臟手術中可通過抗炎反應減少患者術后譫妄的發生率，但對老年患者大手術患者術后全身麻醉后譫妄發生率無明顯減少作用，甚至增加其其他不良情緒發生率。

4麻醉復蘇

麻醉的蘇醒時間及蘇醒質量也是影響麻醉質量的重要部分，麻醉復蘇質量與多因素相關，如疼痛、惡心嘔吐、體溫、手術因素及麻醉藥物用量等因素相關，在麻醉中使用氯胺酮是否會影響麻醉復蘇同樣是臨床需要進一步研究的問題。Hambrecht-Wiedbusch VS等[20]的大鼠實驗發現亞麻醉劑量的氯胺酮在異氟烷麻醉大鼠中可以誘導爆發抑制，但是卻可以加速麻醉復蘇，該實驗發現亞麻醉劑量氯胺酮組大鼠的大腦皮質的乙酰膽堿含量增加，認為乙酰膽堿的含量增加可加速麻醉的蘇醒。Menzies MP等[21]在馬的實驗中同樣發現低劑量氯胺酮可提高麻醉復蘇質量。Jalili S等[22]通過隨機對照研究發現氯胺酮與丙泊酚混合制劑比丙泊酚麻醉復蘇時間更短，更有利患者復蘇。Perbet S等[23]通過對比重癥監護室外科手術患者術后疼痛、阿片類藥物用量及譫妄評分等情況發現，低劑量氯胺酮2 mg/（kg·h）維持不能較少外科手術患者術后阿片類藥物用量，但可減少患者術后譫妄的發生率。但另一方面Moro ET等[24]使用QoR-40量表評估了亞麻醉劑量氯胺酮對135例膽囊術后麻醉蘇醒質量的影響，結果顯示氯胺酮并不能改善麻醉的蘇醒質量。而另有研究顯示[25]，氯胺酮加丙泊酚在老年患者無痛胃腸鏡中的應用，相對于丙泊酚組、丙泊酚加右美托咪定組蘇醒更快。動物試驗研究表明低劑量氯胺酮可加速麻醉復蘇，同樣亞麻醉劑量氯胺酮與丙泊酚復合制劑較單純丙泊酚麻醉復蘇更快，對于術后送重癥監護室患者使用氯胺酮可減少術后譫妄的發生率，顯示亞麻醉劑量氯胺酮術后運用有利于患者術后需要較長時間的復蘇，但Moro ET等[24]在135例膽囊手術中的數據與動物試驗結果相反，這也許需要更大樣本量的臨床數據來證實亞麻醉劑量氯胺酮能否加速患者麻醉復蘇，以便于更好的指導臨床，但在無痛胃腸鏡中使用更有利于老年患者蘇醒。

綜上所述，在圍術期使用亞麻醉劑量氯胺酮可以改善成年人術后急性疼痛，但對老人術后疼痛改善不明顯。對于亞麻醉劑量氯胺酮降低慢性疼痛的作用效果，目前還存在爭議，需更多的大樣本隨機對照研究探索。在預防術后譫妄方面，氯胺酮不能減少老年患者譫妄的發生率，反而會加重噩夢等精神癥狀。在動物實驗中發現，亞麻醉劑量氯胺酮可以加速麻醉蘇醒，但臨床研究與動物試驗意見相悖，需要更大樣本量的隨機對照研究數據支持。在老年患者使用亞麻醉劑量氯胺酮時應該更加謹慎，其減輕術后急慢性疼痛效果并不明確，反而增加精神癥狀，加速麻醉復蘇作用仍需臨床研究進一步證實。

參考文獻：

[1]Kishimoto T，Chawla JM，Hagi K，et al.Single-dose infusion ketamine and non-ketamine N-methyl-d-aspartate receptor antagonists for unipolar and bipolar depression：a meta-analysis of efficacy，safety and time trajectories[J].Psychol Med，2016，46（7）：1459-1472.

[2]Wang L，Johnston B，Kaushal A，et al.Ketamine added to morphine or hydromorphone patient-controlled analgesia for acute postoperative pain in adults：a systematic review and meta-analysis of randomized trials[J].Canadian Journal of Anaesthesia，2016，63（3）：311-325.

[3]Othman AH，El-Rahman AM，El Sherif F.Efficacy and Safety of Ketamine Added to Local Anesthetic in Modified Pectoral Block for Management of Postoperative Pain in Patients Undergoing Modified Radical Mastectomy[J].Pain Physician，2016，19（7）：485-494.

[4]Moyse DW，Kaye AD，Diaz JH，et al.Perioperative Ketamine Administration for Thoracotomy Pain[J].Pain Physician，2017，20（3）：173-184.

[5]Ye F，Wu Y，Zhou C.Effect of intravenous ketamine for postoperative analgesia in patients undergoing laparoscopic cholecystectomy：A meta-analysis[J].Medicine，2017，96（51）：e9147.

[6]Zhu J，Xie H，Zhang L，et al.Efficiency and safety of ketamine for pain relief after laparoscopic cholecystectomy：A meta-analysis from randomized controlled trials[J].International Journal of Surgery，2018（49）：1-9.

[7]Sanli M，Gulhas N，Bilen BT，et al.The effect of addition of ketamine to lidocaine on postoperative pain in rhinoplasties [J].Turkish Journal of Medical Sciences，2016，46（3）：789-794.

[8]Haliloglu M，Ozdemir M，Uzture N，et al.Perioperative low-dose ketamine improves postoperative analgesia following Cesarean delivery with general anesthesia[J].The Journal of Maternal-fetal&Neonatal Medicine，2016，29（6）：962-966.

[9]Abd El-Rahman AM，El Sherif FA.Efficacy of Postoperative Analgesia of Local Ketamine Wound Instillation Following Total Thyroidectomy：A Randomized，Double-blind，Controlled Clinical Trial[J].The Clinical Journal of Pain，2018，34（1）：53-58.

[10]Avidan MS，Maybrier HR，Abdallah AB，et al.Intraoperative ketamine for prevention of postoperative delirium or pain after major surgery in older adults：an international，multicentre，double-blind，randomized clinical trial[J].Lancet，2017，390（10091）：267-275.

[11]Michelet D，Hilly J，Skhiri A，et al.Opioid-Sparing Effect of Ketamine in Children：A Meta-Analysis and Trial Sequential Analysis of Published Studies[J].Paediatric Drugs，2016，18（6）：421-433.

[12]Aveline C，Roux AL，Hetet HL，et al.Pain and recovery after total knee arthroplasty：a 12-month follow-up after a prospective randomized study evaluating Nefopam and Ketamine for early rehabilitation[J].The Clinical Journal of Pain，2014，30（9）：749-754.

[13]Tena B，Gomar C，Rios J.Perioperative epidural or intravenous ketamine does not improve the effectiveness of thoracic epidural analgesia for acute and chronic pain after thoracotomy[J].The Clinical Journal of Pain，2014，30（6）：490-500.

[14]Peyton PJ，Wu C，Jacobson T，et al.The effect of a perioperative ketamine infusion on the incidence of chronic postsurgical pain-a pilot study[J].Anaesthesia and Intensive Care，2017，45（4）： 459-465.