沙利度胺預防宮頸癌放療所致急性放射性腸炎的效果及對IL-6水平的影響

羅艷紅 張穎 鄭春艷

摘要：目的 ?觀察沙利度胺預防宮頸癌放療所致急性放射性腸炎（ARP）的效果及對患者血清IL-6水平的影響。方法 ?選擇2019年1月～2020年2月我院收治的局部晚期宮頸癌患者90例，隨機分為試驗組與對照組，各45例。兩組均采用同步放化療，試驗組在對照組的基礎上口服沙利度胺直至放療結束，比較兩組放療期間ARP的發生率，放療前后血清IL-6水平及不良反應發生情況。結果 ?試驗組Ⅰ～Ⅱ級ARP發生率（24.44%）低于對照組（42.22%），差異有統計學意義（P<0.05）;對照組中出現3例Ⅲ級ARP，試驗組未發生Ⅲ級ARP;試驗組肌酐增高發生率低于對照組，嗜睡發生率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;放療后兩組血清IL-6水平均高于放療前，且對照組高于試驗組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 ?沙利度胺可降低局部晚期宮頸癌放療所致急性放射性腸炎患者血清IL-6水平，從而預防急性放射性腸炎發生，安全性良好。

關鍵詞：沙利度胺;急性放射性腸炎;宮頸癌;放療;IL-6

中圖分類號：R737.33 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.21.044

文章編號：1006-1959（2020）21-0143-03

Abstract：Objective ?To observe the effect of thalidomide in preventing acute radiation enteritis （ARP） caused by radiotherapy of cervical cancer and its effect on patients' serum IL-6 levels.Methods ?90 patients with locally advanced cervical cancer admitted to our hospital from January 2019 to February 2020 were selected and randomly divided into experimental group and control group， with 45 cases in each group. Both groups were treated with concurrent chemotherapy and radiotherapy. The test group was given thalidomide until the end of radiotherapy on the basis of the control group. The incidence of ARP， serum IL-6 levels before and after radiotherapy and the occurrence of adverse reactions were compared between the two groups during radiotherapy.Results ?The incidence of grade Ⅰ-Ⅱ ARP in the experimental group （24.44%） was lower than that in the control group （42.22%）， the difference was statistically significant （P<0.05）; there were 3 cases of grade Ⅲ ARP in the control group， and no grade Ⅲ ARP in the experimental group The incidence of increased creatinine in the test group was lower than that of the control group， and the incidence of lethargy was higher than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）; the serum IL-6 levels of the two groups after radiotherapy were higher than those before radiotherapy， and the control group was higher in the experimental group， the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion ?Thalidomide can reduce the level of serum IL-6 in patients with acute radiation enteritis caused by radiotherapy for locally advanced cervical cancer， thereby preventing the occurrence of acute radiation enteritis， with good safety.

Key words：Thalidomide;Acute radiation enteritis;Cervical cancer;Radiotherapy;IL-6

宮頸癌（cervical cancer）是女性最常見的惡性腫瘤之一，2018年全球宮頸癌的發病率及死亡率在女性中均居于第4位[1]。大多數局部晚期宮頸癌患者需要接受盆腔放療，而超過81%接受盆腔放療的患者會發生急性放射性腸炎（ARP）[2]。ARP常發生在放療3個月內，表現為腹痛、腹瀉以及黏液血便等消化道不適癥狀，從而中途導致患者中斷放療計劃，影響放療效果。對于急性放射性腸炎進行預防日益重要。2018版中國放射性直腸炎診治專家共識中[3]推薦通過新的放療技術，如調強放射治療（SBRT）及物理防護預防ARP的發生，但是在臨床中ARP的發生率仍比較高，因此尋找安全、經濟、有效的預防藥物至關重要。有研究顯示，沙利度胺能夠改善放療引起的炎性損傷。基于此，本研究對局部晚期宮頸癌患者使用沙利度胺預防急性放射性腸炎，旨在觀察其預防效果，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 ?選取2019年1月～2020年2月在邵陽市中心醫院經組織病理學確診的需行放療的90例中晚期宮頸癌患者作為研究對象。根據計算機隨機數字分組將患者分為試驗組和對照組，各45例。兩組年齡、宮頸癌分期、KPS評分、CTV劑量等比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本研究經我院倫理委員會審批通過，患者及其家屬對本研究知情同意且已簽署知情同意書。

1.2納入標準及排除標準 ?納入標準：①病理證實為宮頸鱗癌;②國際婦產科聯盟（FIGO）2009分期標準分期為ⅡB～ⅣA期;③年齡18～80歲;④預計生存時間大于3個月;⑤卡氏評分（KPS）≥70分;⑥治療前血常規、肝腎功能、心電圖等檢查無明顯異常。排除標準：①存在胃腸道疾病患者;②沙利度胺過敏者;③神經精神系統異常者;④妊娠及哺乳期婦女;⑤新近發生血栓事件;⑥嚴重感染性疾病、免疫性疾病、血液系統疾病、心肝腎等系統的器質性障礙者。

1.3方法

1.3.1放射治療 ?所有患者按照放療靶區勾劃前1 h排空膀胱及直腸，然后飲水憋尿充盈膀胱，取仰臥位，體膜固定后行CT掃描，范圍從L1水平至坐骨結節下緣，掃描后圖像傳輸至XIO計劃系統進行靶區勾畫。靶區勾畫范圍參考《宮頸癌診斷與治療指南第四版》[3]，由兩名主任醫師勾畫討論后再統一修改靶區范圍，由同一物理師采用XIO計劃系統對患者設計逆向IMRT計劃。處方劑量95%PTV 45～50 Gy/25F/5w，外照射劑量達到30 Gy后開始后裝治療。外照射危及器官（OARS）的限制：直腸V50<40%或V40<50%，膀胱V50<50%，股骨頭V50<5%，小腸V50<10%。后裝治療：兩組均采用192Ir后裝治療機，根據患者的宮腔深度、兩側陰道深度及宮頸口外腫瘤的具體情況設計個性化的施源器大小，所有患者采用紗布條填塞前后陰道，X線模擬定位機攝取正交X線定位，腔內后裝治療每周1次，治療當日不進行外照射，A點劑量為30 Gy/5F。

1.3.2化學治療 ?放療期間兩組均同步給予順鉑周療方案，放療第1、8、15、22、29和36天應用。

1.3.3沙利度胺治療 ?試驗組于放療第1天開始每晚睡前口服沙利度胺（常州制藥廠有限公司，國藥準字H32026129，規格：25 mg/片）100 mg，直至放療結束。

1.4觀察指標 ?比較兩組放療期間ARP發生率、放療前、放療第20天IL-6變化水平及不良反應。放療前及放療第20天時，抽取靜脈血3 ml，離心后，用ELISA（上海撫生實業有限公司）檢測IL-6水平，并每隔7 d進行1次WBC及腎功能隨訪。WBC采用XT-2000i血細胞分析儀及其配套試劑檢測;腎功能采用化學發光免疫分析方法檢測。不良反應包括骨髓抑制、便秘、嗜睡、乏力、肌酐增高等，按照美國國立癌癥研究所常見不良反應術語標準V4.0（CTCAE4.0）對各種不良反應進行分級。

1.5評價標準 ?急性放射損傷分級標準參考美國對急性腸道反應進行分級：①0級：無變化;②Ⅰ級：排便次數增多或排便習慣改變或直腸不適，無需用藥;③Ⅱ級：腹瀉，需用抗副交感神經藥，直腸或腹部疼痛需鎮痛藥;④Ⅲ級：腹瀉，需腸胃外支持，重度黏液或血性分泌物增多;⑤Ⅳ級：急性或亞急性腸梗阻，瘺或穿孔，胃腸道出血需輸血，腹痛或里急后重需置管減壓，腸扭轉。

1.6統計學方法 ?應用SPSS 25.0統計軟件進行數據分析，進行正態分布檢驗，符合正態分布的計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數資料以（%）表示，行？字2檢驗等。采用雙側檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組放療期間ARP發生率比較 ?試驗組Ⅰ～Ⅱ級ARP發生率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;對照組中出現3例Ⅲ級ARP，經治療后好轉，試驗組未發生Ⅲ級ARP，兩組均未見放療中斷，見表2。

2.2兩組不良反應發生情況比較 ?兩組主要不良反應有白細胞減少、便秘、乏力，均無因嚴重不良反應而終止放療。其中試驗組肌酐增高發生率低于對照組，嗜睡程度高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.3兩組IL-6水平比較 ?放療前，兩組血清IL-6水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;放療后，兩組血清IL-6水平均高于放療前，且對照組高于試驗組，差異有統計學意義（P<0.05），見表4。

3討論

宮頸癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，2018年全球宮頸癌發病人數約為570，000，死亡人數約為311，000，宮頸癌的發病率及死亡率在女性中均居于第4位[1]。本研究通過觀察對比沙利度胺組和對照組預防局部晚期宮頸癌放療所致急性放射性腸炎發生率和血清IL-6水平變化，發現沙利度胺可降低局部晚期宮頸癌放療所致急性放射性腸炎患者血清IL-6水平，從而預防急性放射性腸炎發生。

放射性腸炎是盆腔、腹腔及腹膜后腫瘤放療常見的并發癥之一。早期研究表明使用沙利度胺可降低宮頸癌放療過程中ARP發生率，且嚴重程度下降[5，6]。在本研究中，試驗組患者放療期間發生Ⅰ～Ⅱ級ARP有11例，發生率為24.44%，而對照組中有19例，發生率為42.22%，試驗組Ⅰ～Ⅱ級ARP的發生率低于對照組，對照組中出現3例Ⅲ級ARP，經治療后好轉，而試驗組未發生Ⅲ、Ⅳ級ARP，兩組均未見放療中斷。因此推測使用沙利度胺可預防急性放射性腸炎的發生。

同步放化療是局部晚期宮頸癌患者標準治療方案，其中以鉑類作為最主要的化療藥物，其主要作用是提高放療的增敏作用，一方面抑制放療中腫瘤細胞損傷修復，另一方面促進腫瘤細胞同步化，提高放療的直接殺傷作用。但是以鉑類（順鉑）為主的化療方案往往會引起骨髓抑制程度增加及腎功能損傷。相關研究發現，沙利度胺可通過降低組織中促炎細胞因子腫瘤壞死因子-α、IL-6的水平、升高抗炎細胞因子IL-10的水平[7]，從而減輕腎功能損害。腎功能損傷最重要表現為肌酐增高，本研究中試驗組肌酐增高發生率為13.33%，對照組肌酐升高發生率為37.78%，試驗組肌酐增高發生率低于對照組，提示沙利度胺可減輕化療所致腎功能損害，但這一結果可能仍需更大的研究樣本量進一步驗證。沙利度胺的常見副作用有便秘、乏力、嗜睡、周圍神經病變、皮疹以及深靜脈血栓形成等。本研究使用的沙利度胺劑量為100 mg/d，觀察到的主要不良反應有白細胞減少、便秘、乏力、嗜睡，均為輕度，對治療未造成影響，提示口服沙利度胺相對安全。

細胞因子IL-6已被證實在放射性腸炎的發生中起著關鍵作用[8，9]。正常情況下IL-6在血清中表達量較低，當放射性腸炎發生時[8]，血管內皮細胞損傷，DNA損傷，NF-kB觸發激活，從而導致炎癥細胞通過釋放大量的自由基，誘導COX-2等物質產生，同時引起釋放促炎性因子（包括TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8）表達迅速上調，從而導致炎癥信號在細胞內或細胞間被不斷放大，引起腸壁損傷，潰瘍形成。Ong YZ等[9]通過對大鼠進行分割照射腹部后病理切片，發現空腸及結腸黏膜的IL-6和TNF-α的表達明顯高于未行放療組，且其升高程度與粘膜炎癥嚴重程度相一致。大量研究[10]發現TNF-α可刺激其他細胞引起IL-6等炎癥細胞升高，而沙利度胺能夠抑制TNF-α生成。另一方面沙利度胺可通過CD8+ T細胞的刺激而發生作用[11]，使IL-2、IL-12、IFN-α水平上升，從而增強放療的療效。同時，尹衛華等[12]研究發現沙利度胺組相較于地塞米松組和單純光照組，IL-6水平明顯降低，且病理組織水腫明顯減輕。本研究中試驗組放療后第20天血清IL-6水平較對照組下降，表明沙利度胺可能通過阻斷相關通路進而下調血清IL-6等促炎因子水平表達，減輕放療后微血管的炎癥反應，對放射性腸炎的微血管損傷起到保護作用，從而減少放射性腸炎的發生。

綜上所述，沙利度胺可以降低患者放療期間ARP的發生率，對化療引起的腎功能損害可能也有一定的積極作用，安全性良好。同時，沙利度胺能夠降低局部晚期宮頸癌放療所致ARP患者的IL-6水平，達到抑制ARP炎癥反應的作用。

參考文獻：

[1]Bray F，Ferlay J，Soerjomataram I，et al.Global cancer statistics 2018：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin，2018，68（6）：394-424.

[2]Gami B，Harrington K，Blake P，et al.How patients manage gastrointestinal symptoms after pelvic radiotherapy[J].Aliment Pharmacol Ther，2003（18）：987-994.

[3]馬騰輝，秦啟元，王懷明，等.中國放射性直腸炎診治專家共識（2018版）[J].中華胃腸外科雜志，2018，21（12）：1321-1336.

[4]周琦，吳小華，劉繼紅，等.宮頸癌診斷與治療指南[J].中國實用婦科與產科雜志，2018，34（6）：613-622.

[5]于嬌，雷雨，靳榮輝，等.沙利度胺防治急性放射性直腸炎的臨床觀察[J].腫瘤防治研究，2017，44（5）：351-355.

[6]程奇樂，王年飛，孫彤，等.小劑量沙利度胺預防宮頸癌放療所致急性放射性腸炎的臨床觀察[J].安徽醫學，2018，39（9）：1102-1105.

[7]Amirshahrokhi K，Khalili A.Thalidomide ameliorates cisplatin-induced nephrotoxicity by inhibiting renal inflammation in an experimental model[J].Inflammation，2015，38（2）：476-484.

[8]張希梅，王佩國，袁智勇，等.對放射性腸炎的認識及其可能的機制探討[J].中華放射腫瘤學雜志，2017，26（9）：1099-1102.

[9]Ong YZ，Rachel GJ，Bowen JM，et al.Pro-inflam-matory cytokines play a key role in the development of radio-therapy induced gastrointestinal mucositis[J].Radiation Enteritis，2010（5）：22.

[10]Tracey KJ，Lane F，Hilkens CM，et al.Introduction of toleranceby TNF-treated dentriticcells[J].Lancet，1990，8648（1）：1721-1728.

[11]Eun SH，Lim SM，Jang SE，et al.Lactobacillus sakei K17，an inducer of IL-10 expression in antigen-presenting cells，attenuates TNBS-induced colitis in mice[J].Immunopharmacol Immunotoxicol，2016，38（6）：447-454.

[12]尹衛華，夏紅梅，錢小軍，等.沙利度胺對放射性肺損傷大鼠免疫功能的影響[J].廣東醫學，2017，38（6）：842-845.

收稿日期：2020-05-18;修回日期：2020-06-04

編輯/成森