中國肝癌藥物治療臨床研究發展快速

潘鋒

由中國臨床腫瘤學會（CSCO）、國家癌癥中心等主辦的“第二十三屆全國臨床腫瘤學大會暨2020年中國臨床腫瘤學會（CSCO）學術年會”，9月19日在北京開幕，年會同時在北京、上海、廣州、哈爾濱、武漢分設五個會場，按不同腫瘤專業領域進行學術交流。開幕式上CSCO副理事長、東部戰區總醫院（原解放軍八一醫院）秦叔逵教授作了題為《原發性肝癌藥物治療研究進展—中國學者的貢獻》的主題報告，秦叔逵教授從中國肝癌的概述、中國開展的肝癌研究、中國學者的重要貢獻和中國學者走向世界等四個方面，介紹了我國肝癌藥物治療臨床研究的發展歷程和取得的創新成果。秦叔逵教授說，近年來在肝癌藥物治療臨床研究領域中國學者走在了世界的前列，取得的一系列成果改變了肝癌的治療策略、實踐和結局，為患者提供了更長的生存獲益。

中國從追趕到引領

秦叔逵教授首先介紹說，我國是原發性肝癌（HCC）的重災區，中國肝癌患者新發病例和死亡人數均超過世界的50%。肝癌早診困難，進展迅速，確診患者僅有約15%可以手術，肝癌局部治療后容易復發轉移，治療棘手，預后極差，目前肝癌5年總體生存率僅為12.1%，而晚期肝癌的自然生存期僅有3～4個月。國內外肝癌治療的基本策略和方法是，70%～80%的中晚期肝癌主要依靠化療、靶向藥物和免疫治療等系統性治療，20%～30%患者可接受手術切除、肝移植和局部消融治療。

秦叔逵教授說，中國肝癌與西方肝癌有所不同，具有高度異質性，多數分期晚，預后差，生存期極短，患者臨床治療需求迫切，因此加強抗肝癌藥物治療臨床研究就顯得尤為重要。作為中國肝癌藥物治療臨床研究的開路先鋒，我國老一輩腫瘤學家吳孟超院士、孫燕院士、管忠震教授等作出了不可磨滅的貢獻，在他們的指導和帶領下中國學者積極參與國際、國內肝癌藥物治療多中心臨床試驗研究，邊學邊干邊總結，并作出許多重要貢獻，提高了我國肝癌的診療和研究水平。

秦叔逵教授回憶道，2000年他剛從美國MD Anderson癌癥中心學成歸國，孫燕院士作為主要研究者便帶領他開展了“磁導向載體阿霉素介入治療原發性肝癌的臨床研究”，這也是中國參與的首個肝癌國際多中心臨床研究。“不過，那時候中國的研究者主要還是參與國際研究，追隨國際研究者，之后才逐漸有了自己的思考和地位。”秦叔逵教授說。

秦叔逵教授在報告中介紹了CheckMate-459研究、SEARCH研究、AHLEP研究、KEYNOTE-240研究、KEYNOTE-394亞太區肝癌的Ⅲ期研究、BRISK-FL研究、REFLECT研究、IMbrave150研究等多個大型國際多中心的研究情況，這些研究既有成功者也不乏失敗的案例。秦叔逵教授詳細分析了上述研究在試驗方案設計、臨床終點選擇、入組操作過程以及療效和安全性評估上的經驗和教訓并特別指出，東西方肝癌治療研究不能混為一談，肝癌治療過程中不應輕視對肝炎等基礎肝病的管理，研究設計上不能盲目追求優效設計，只有合理的預期才能獲得成功。

“在肝癌藥物治療臨床研究領域中國學者已經從重在參與的‘跑龍套逐步成長為‘弄潮兒，隨著中國科研實力的發展中國學者帶來的不止是重要貢獻，而是走向世界，引領潮流，現在已經走在了全球肝癌藥物臨床研究的前列?！鼻厥邋咏淌谡f。

秦叔逵教授介紹，在剛剛結束的2020年美國臨床腫瘤學會年會（ASCO）上，在500多篇肝癌相關投稿中僅有3項研究入選大會口頭報，其中有2項為中國學者主導開展的和由民族藥企自主研發的創新藥物研究結果報告，另外一項國際研究中國學者也是主要參與者。中國學者在ASCO大會上以口頭報告形式向全球發布了多納非尼對比索拉非尼一線治療晚期肝細胞癌的研究結果，研究達到了預期的主要研究終點OS。

秦叔逵教授說，在肝癌藥物治療臨床研究過程中我國學者獨立思考，遇到問題時從不人云亦云。2017年國內外有學者報道稱，在I期臨床試驗中發現卡瑞麗珠單抗可引起超過70%的患者出現獨特的“毛細血管瘤”且機制不明，對這一現象引起學術界議論紛紛并由此引發一系列后續反應，資助這一研究的企業提出要求立刻終止研究合作。對此，中國學者及時啟動反應性皮膚毛細血管增生癥（RCCEP）研究，經過臨床仔細觀察和多方面分析發現，該反應并不是毛細血管瘤，而是免疫治療的皮膚不良反應所造成的毛細血管增生，中國學者從形態學和病理學等方面給出了詳細的病理診斷報告。研究結果顯示，RCCEP的發生與ORR、PFS和OS均呈正相關，可提示患者治療的有效性。

中國學者的重要貢獻

“我國學者從中國國情出發，在注重中國肝癌的異質性，嚴格把控研究關鍵因素和在入組病例數量、質量和速度并重，以及發揚和繼承傳統醫學，深入研究中藥制劑在肝癌輔助治療等方面作出了特殊的貢獻?！鼻厥邋咏淌谡f。

秦叔逵教授分別介紹說，首先中國專家在研究中十分注重中國肝癌的異質性問題。在亞洲特別是中國的HCC在發病原因、流行病學特征、分子生物學行為、臨床表現和分期、治療策略及預后等方面，都與歐美有著顯著差異，即具有高度的異質性。如在肝癌病因學方面，東方肝癌的致病原因在病毒感染、發病環境、代謝性疾病、遺傳因素等方面與西方肝癌明顯不同，正是由于東西方肝癌具有異質性，不但診斷、治療不能生搬硬套歐美學者經驗，研究中也不能把東西方肝癌混為一談。

2007年，索拉非尼治療晚期肝癌能夠獲得成功，其中一個非常重要的原因就是區別研究了東西方肝癌的高度異質性。秦叔逵教授在研究設計之初提出東西方肝癌自然病程、診斷、治療、預后完全不同，混為一談可能會導致入組控制差，造成研究失敗。因此，他作為全球科學委員會成員和臺灣地區鄭安理教授提議，將研究分為針對西方肝癌的SHARP研究和針對亞太地區的中國患者的Oriental研究。SHARP和Oriental研究顯示，盡管索拉非尼都可以延長晚期HCC患者的總生存期，但東西方肝癌的生存數據明顯不同。基于這一研究索拉非尼在歐美和中國相繼獲批，索拉非尼作為首個分子靶向治療藥物開啟了肝癌靶向治療之路，造福了廣大肝癌患者。而在后續開展的一系列晚期肝癌臨床研究中，凡是將東西方患者混為一談的都沒有能夠取得優效結果，如納武利尤單抗二線治療晚期肝癌的確認性研究CheckMate-459研究之所以失敗，就是沒有區分東西方肝癌。

第二是中國學者嚴格把控研究的關鍵因素，多次在國際上強調抗病毒治療的重要性，強調重視分層及預設分析因素，尤其是研究終點的選擇。既往研究證實不重視基礎肝病管理，不要求規范化抗病毒治療的研究不宜達到預期結果。SEARCH研究是一個由于忽視對肝臟基礎疾病治療而導致研究失敗的典型案例，研究過程中未對HBV/HCV感染者進行監測和抗病毒治療，國際科學委員會分析認為該研究失敗的主要原因是沒有控制好基礎肝病，因而顯著影響到了試驗結果。相反在我國學者牽頭的AHLEP研究中，對HBV/HCV感染者進行了全程監測和規范化抗病毒治療，重視保肝利膽和防治并發癥，因此取得了成功。結果顯示達到了預期主要終點OS優效，達到了次要研究終點PFS優效，目前抗病毒治療已開始逐漸得到國際認可。

秦叔逵教授認為，在研究設計中要充分重視分層及預設分析因素，在帕博利珠單抗二線治療晚期肝癌的確認性研究KEYNOTE-240中，預設了兩個研究終點，希望“一石兩鳥”但最終“雞飛蛋打”，KEYNOTE-240研究的失敗就充分說明了重視分層和預設分析因素的重要性。而中國學者領銜的KEYNOTE-394研究，在設計中對于入組的亞太區肝癌患者采用了OS作為單終點，降低了預期，提高了風險比，擴大了樣本量，設計了中期分析、預設敏感性分析和全程抗HBV管理等，從而規避了KEYNOTE-240研究的主要缺陷，避免了東西方肝癌混雜。目前該研究已結束入組，預期可能達到陽性結果。

秦叔逵教授指出，預期太高，盲目追求優效設計同樣會導致研究失敗。如BRISK-FL研究失敗未能達到預設的OS優效，僅達到非劣效。中國學者領銜的REFLECT研究預期合理，設定為非劣效試驗，最終在主要終點OS上達到非劣效，而各項次要指標達到優效，由此侖伐替尼在多國順利上市，現在侖伐替尼與PD-1單抗的聯合治療初顯曙光。

第三是近年來中國學者大步走向世界舞臺，積極參與國際多中心臨床研究，在索拉非尼、瑞格非尼、侖伐替尼、納武利尤單抗、阿替利珠單抗+貝伐單抗和帕博利珠單抗等的肝癌治療臨床研究中，中國團隊和患者都發揮了重要的作用。如在“阿替利珠單抗+貝伐珠單抗對比索拉非尼在不可切除HCC患者中的III期IMbrave150研究”中，中國學者對研究入組的貢獻不容忽視。中國團隊的入組病例占全部病例的39%，入組時間僅10個月，194例均納入有效性分析，IMbrave150研究中國團隊入組病例數量、質量和速度居全球各國之首。

第四是獨樹一幟的重視系統化療獲得國際認可。2000年初，秦叔逵教授團隊注意到亞硝酸注射液在淋巴癌治療中的作用，之后在孫燕院士的大力支持下很快發起了三氧化二砷注射液在中晚期HCC中的相關臨床研究，該研究在全國多個中心開展并于2004年獲得成功?；谶@一研究亞砷酸注射液獲得國家食藥監局（SFDA）批準，增加了晚期肝癌適應證，亞砷酸注射液也成為全球首個獲得國家藥監部門批準用于治療肝癌的化療藥物。

緊接著從2006年開始秦叔逵教授和孫燕院士牽頭開展了EACH研究，EACH研究是中國學者自己設計和主導的第一個肝癌藥物治療國際多中心臨床研究，旨在對比FOLFOX4方案與DOX單藥治療晚期肝癌，研究結果在2010年的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會和歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會均以重要口頭報告推薦，成為中國首次在國際大會上做口頭報告宣布的研究結果?；贓ACH研究結果，該方案獲得國家藥監局的批準并相繼被國家衛生健康委員會、CSCO指南以及美國、日本、韓國的臨床指南所收錄和推薦。目前，FOLFOX化療聯合免疫治療卡瑞利珠單抗一線治療晚期肝癌的全國多中心Ⅲ期的臨床研究正在開展。

第五是中國學者在傳統中藥上也做了很多研究，2018年英國胃腸病學會會刊《胃腸病學》（Gut）發表了華中科技大學同濟醫學院陳孝平院士牽頭組織的，全國39家中心共同參加的一項對現代中藥制劑槐耳顆粒的大樣本臨床試驗結果，該研究樣本量達到1044例且隨訪時間長達96周。研究顯示，槐耳顆粒能夠降低33.1%的復發死亡風險，填補了肝癌術后輔助治療無藥可用的空白，成為全世界首個被藥監部門批準的藥物，這一研究為現代中藥制劑能夠治療肝癌提供了科學證據。

不忘初心? 砥礪前行

在9月19日舉行的開幕式上，秦叔逵教授榮獲CSCO年度最高榮譽——“中國臨床腫瘤學年度成就獎”，這是繼2014年之后秦叔逵教授再次獲得年度成就獎。

哈爾濱血液病腫瘤研究所馬軍教授代表大會宣讀頒獎詞：“秦叔逵教授自幼受杏林世家的熏陶，立志繼承從醫。45年來風雨兼程，鍥而不舍，始終工作在腫瘤診療的第一線，練就了精湛的技藝，仁心仁術、治病救人;同時，能緊密結合實踐積極開展臨床試驗和轉化研究，著作甚豐，碩果累累。經過評委會無記名投票評選，授予秦叔逵教授2020年度‘中國臨床腫瘤學年度成就獎?！?/p>

數十年來秦叔逵教授帶領東部戰區總醫院全軍腫瘤中心團隊參與開展了近300項國際國內多中心臨床試驗，其中牽頭達126項。秦叔逵教授長期主攻原發性肝癌，從現代中藥到系統化療，從分子靶向到免疫治療，從制訂診療規范到進行臨床試驗付出了巨大努力，為提高我國肝癌領域的臨床實踐和研究水平作出了重要貢獻。秦叔逵教授不忘初心，砥礪前行，持續創新，屢創佳績。僅2019年9月至今，秦叔逵教授就主導完成了5項肝癌大型臨床研究，其中在2項國際研究中擔任全球科學委員會成員和中國Leading PI，3項全國研究任總PI，他帶領的多中心協作組精誠合作，多項研究相繼取得成功。兩項重磅研究結果分別發表于《新英格蘭醫學》和《柳葉刀·腫瘤學》雜志，且藥物已獲得美國FDA或國家藥品監督管理局的批準上市。多項成果對于改變肝癌治療策略和結局具有重大的科學意義和實用價值，被國際國內權威肝癌診療臨床規范或指南收錄和推薦。

秦叔逵教授介紹說，據科睿唯安和《E藥經理人》的統計，2020年上半年中國各類臨床試驗的數量已經超過美國，達到3500項。從中國肝癌藥物治療臨床研究發展歷程來看，近3年來的發展速度超過了過去30年的進展。ClinicalTrial網登記顯示，2005年中國只有8項肝癌藥物臨床研究，而到了2019年已經達到80項，約占全球肝癌藥物臨床研究的60%，中國肝癌藥物至臨床研究發展的速度與進步已不可同日而語。隨著晚期肝癌藥物治療臨床試驗的不斷成功和越來越多的新藥陸續獲批上市，肝癌的治療策略、實踐和結局也發生了改變，更多的患者得到了更長期的生存獲益。秦叔逵教授強調，雖然通過諸多學者的共同努力我們已經摘掉了肝癌“癌中之王”的帽子，但也要清醒地看到與乳腺癌、肺癌等治療領域的快速發展相比肝癌治療仍存在較大的差距，任重而道遠。

在談及未來肝癌藥物臨床試驗和治療的發展趨勢時，秦叔逵教授說，首先，期待轉化研究和分子分型的突破;第二，多學科合作，多種方法和多種藥物的綜合治療是發展方向，特別是以免疫治療為主導的聯合治療;第三，不僅要針對晚期肝癌開展姑息治療研究，也要積極探索術前術后新輔助或輔助治療策略，將抗腫瘤治療與基礎肝病控制相結合，實現對肝癌的全過程全方位管理。

專家簡介

秦叔逵，教授，博士生導師，東部戰區總醫院腫瘤內科主任醫師。國際腫瘤免疫學會（SITC）理事、亞洲臨床腫瘤學會（ACOS）常務理事、中國臨床腫瘤學會（CSCO）副理事長。長期從事肝癌、胃腸間質瘤等研究和臨床工作，積累了豐富的臨床和研究經驗。