特發(fā)性中樞性性早熟女童糖脂代謝指標、維生素D和性激素水平分析

余月 劉德云 楊琍琦 孫瑩 葉曙明

安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院1兒科，3骨科（合肥230601）；2安徽醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院兒少衛(wèi)生與婦幼保健學系/出生人口健康教育部重點實驗室/人口健康與優(yōu)生安徽省重點實驗室（合肥230032）；

中樞性性早熟是由于下丘腦?垂體?性腺軸功能提前啟動導致的女童8歲前、男童9歲前出現(xiàn)第二性征快速進展的常見兒童內分泌科常見疾病［1］。性發(fā)育的提前啟動的病因機制不明，有學者提出可能與脂肪含量、維生素D水平等有關。故本研究從特發(fā)性中樞性性早熟女童胰島素抵抗指數(shù)、脂代謝、維生素D與性激素水平等指標與單純乳房早發(fā)育組女童比較，并研究上述指標與體質量的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年1月至2020年4月在安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院住院的111例性早熟女童為研究對象，診斷特發(fā)性中樞性性早熟女童60例，單純乳房早發(fā)育女童51例，兩組在年齡上無明顯差異。本研究經安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準，患兒家屬知情并同意。

1.2 性早熟的診斷標準女童8歲前出現(xiàn)乳房發(fā)育，無誤服避孕藥、含雌激素的食品等病史。根據骨齡、子宮卵巢B超及性激素釋放激素激發(fā)實驗的結果，分為以下兩組：（1）單純性乳房早發(fā)育組：僅出現(xiàn)乳房發(fā)育、無其他第二性征的出現(xiàn)；骨齡與實際年齡相當或不超過1歲；無陰毛、腋毛出現(xiàn)；腎上腺、性腺彩超及下丘腦-垂體磁共振均正常；促性腺激素釋放激素激發(fā)實驗提示性腺軸尚未啟動。（2）特發(fā)性中樞性性早熟組：診斷標準參照中樞性性早熟診斷與治療共識（2015版）［1］：①符合性早熟診斷標準；②線性生長加速：年生長速率高于正常兒童；③骨齡超前：骨齡超過實際年齡1歲或1歲以上；④性腺增大：盆腔B超顯示女孩子宮、卵巢容積增大，且卵巢內可見多個直徑＞4 mm的卵泡；⑤下丘腦?垂體?性腺軸功能啟動，血清促性腺激素及性激素達青春期水平。

1.3 體格檢查由內分泌?？漆t(yī)生對女童進行體檢，記錄女童身高、體重、第二性征發(fā)育情況。計算BMI、骨齡與生活年齡比值。

1.4 實驗室及影像學檢查111例女童基礎血清樣本在GnRH（商品名：戈那瑞林，生產廠家：馬鞍山豐原制藥有限公司）注射前采集，GnRH（2.5 μg/kg，最大100 μg）注射后30、60、90 min采集血清標本檢測黃體生成素（LH）、促卵泡刺激素（FSH）峰值。血清膽固醇（CHO）、血脂（TG）、空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）、25?羥維生素D3［25?（OH）D3］、胰島素樣生長因子（IGF?1）、LH、FSH。骨齡通過拍攝左手正位X線片（包括腕骨及橈尺骨下端），統(tǒng)一由本院專科醫(yī)師按G?P圖譜法測算骨齡。卵巢及子宮容積通過超聲檢查計算（0.523×長×寬×厚度），下丘腦?垂體MRI檢查排除顱內占位病變。

1.5 統(tǒng)計學方法統(tǒng)計分析應用SPSS 22.0軟件，計量資料進行正態(tài)性檢驗和方差齊性檢驗，正態(tài)資料以（x ± s）表示。兩組間顯著性差異的比較采用獨立樣本t檢驗。各變量的相關性采用Pearson相關分析。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料的比較單純性乳房早發(fā)育組與特發(fā)性中樞性性早熟組年齡、身高、體質量、BMI、骨齡、骨齡?實際年齡、左側卵巢體積、右側卵巢體積比較差異比較中無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 兩組一般資料比較Tab.1 Comparison of general data of central precocious puberty and simple breast early development ±s

表1 兩組一般資料比較Tab.1 Comparison of general data of central precocious puberty and simple breast early development ±s

特點年齡（歲）身高（cm）體質量（kg）BMI（kg/m2）骨齡（歲）骨齡-實際年齡（歲）左側卵巢體積（cm3）右側卵巢體積（cm3）特發(fā)性中樞性性早熟組（n=60）7.60±1.10 127.90±8.32 27.01±6.42 16.32±2.24 9.50±1.29 1.86±0.84 2.33±1.19 2.20±1.25單純性乳房早發(fā)育組（n=51）7.00±1.00 125.80±7.45 26.78±6.19 16.69±2.20 8.67±1.23 1.65±0.90 2.07±1.29 2.25±1.47

2.2 兩組血清學資料的比較單純性乳房早發(fā)育組與特發(fā)性中樞性性早熟組女童膽固醇、LH、LH峰值、LH峰值/FSH峰值比較差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表2。

2.3 特發(fā)性中樞性性早熟組血清學指標相關性分析在特發(fā)性中樞性性早熟組中，LH與LH峰值、LH峰值/FSH峰值、胰島素抵抗指數(shù)、BMI、IGF?1均呈正相關（r值分別為0.621、0.652、0.320、0.476、0.553，P ＜0.05），與25?羥維生素D3呈負相關（r = -0.266，P ＜0.05）。胰島素抵抗指數(shù)與LH基礎值、血脂、LH峰值/FSH峰值、IGF?1呈正相關（r值分別為0.320、0.298、0.430、0.531，P ＜0.05）。BMI與LH、LH峰值/FSH峰值呈正相關（r值分別為0.476、0.470，P ＜0.05，差異有統(tǒng)計學意義），與25?羥維生素D3呈負相關（r =-0.290，P ＜0.05）。IGF?1與LH基礎值、血脂、LH峰值、LH/FSH、胰島素抵抗指數(shù)、BMI均呈正相關（r值分別為0.553、0.355、0.351、0.459、0.531、0.330，P ＜0.05）。見表3。

表2 兩組血清學資料比較Tab.2 Comparison of serological data between central precocious puberty and simple breast early development ±s

表2 兩組血清學資料比較Tab.2 Comparison of serological data between central precocious puberty and simple breast early development ±s

特點IGF?1（ng/mL）25?羥維生素D3（ng/mL）HOME?IR血脂（mmol/L）膽固醇（mmol/L）LH（mIU/mL）LH 峰值（mIU/mL）FSH（mIU/mL）FSH 峰值（mIU/mL）LH 峰值/FSH 峰值特發(fā)性中樞性性早熟組（n=60）240.80±83.27 23.50±8.91 13.00±8.98 0.70±0.41 3.94±0.58 0.90±1.04 13.10±10.33 3.00±1.95 12.00±5.22 1.21±0.60單純乳房早發(fā)育組（n=51）216.10±65.9 23.20±7.69 10.10±6.75 0.65±0.37 3.95±0.89 0.30±0.24 3.80±1.90 2.40±2.43 11.50±4.47 0.33±0.16 t 值1.684 0.420 2.425 0.439 5.501 21.304 21.515 0.049 1.388 58.237 P 值0.197 0.518 0.122 0.509 0.021＜0.001＜0.001 0.825 0.241＜0.001

表3 特發(fā)性中樞性性早熟組血清學指標相關性分析結果Tab.3 Results of correlation analysis of serological indicares in idiopathic central precocious puberty

2.4 兩組維生素D 水平比較單純性乳房早發(fā)育組中有39例女童維生素D水平不足（76.5%）；特發(fā)性中樞性性早熟組中有46例女童維生素D水平不足（76.6%），兩組組間比較差異無統(tǒng)計學意義。

3 討論

兒童青春期發(fā)育是個體從幼稚到成熟的重要過渡階段，其性啟動主要是以下丘腦?垂體?性腺軸的激活為標志。特發(fā)性中樞性性早熟在病理生理方面以下丘腦?垂體?性腺軸功能過度上升為主要表現(xiàn)，由于下丘腦不斷釋放促性腺激素釋放激素（GnRH），性腺軸生理機能高度活躍，可刺激患兒性腺快速成熟，同時使其機體發(fā)育和代謝加速，肌肉、骨骼、脂肪等生長加速，引起內外生殖器官發(fā)育以及第二性征呈現(xiàn)［2］。單純性乳房發(fā)育和特發(fā)性中樞性性早熟根本區(qū)別在于是否提前啟動下丘腦?垂體?性腺軸，其鑒別依據是體檢結果、骨齡評估、生長速度和GnRH刺激試驗結果，但是區(qū)分兩者的早期階段通常是非常困難的［3］。本研究中，選取的兩組在年齡、身高、體重、BMI、骨齡、骨齡?實際年齡、卵巢體積比較無差異，性激素水平有明顯差異。

性早熟女童雌激素分泌增加，可出現(xiàn)相關體脂含量增加，提示可能先有性腺啟動，再有攝食改變和體脂堆積，隨后才出現(xiàn)脂代謝相關變化［4］。本研究發(fā)現(xiàn)兩組間膽固醇有差異，可能提示中樞性性早熟啟動時膽固醇會相應增加，這與上述結論吻合。

美國國民健康調查及國家健康與營養(yǎng)研究調查顯示，在25年內，女孩平均初潮年齡從12.75歲提前到了12.54歲。同時發(fā)現(xiàn)10 ～15歲女孩BMI ＞第85百分位點的比例從16%升至27%，這提示女性青春期發(fā)育可能與肥胖有關［5］。NEELAND等［6］人對354例女孩進行一項縱向研究顯示3歲時BMI高，或者3 ～6歲期間BMI增加，是女孩性發(fā)育提前與否的顯著危險因素。有動物實驗和流行病學調查提示提前性發(fā)育與BMI增加呈正相關［7-8］。HIMES等［9］對147例黑人女童的研究顯示，乳房發(fā)育水平與BMI、腰圍、脂肪量及體脂比例成正比，青春期女童與年齡匹配的青春前期女童相比，BMI ＞95百分位的概率高8倍。有研究［10］提出脂肪堆積對兒童性早熟有促進作用，脂肪儲備是青春期啟動的基礎；青春期發(fā)育延遲女童的體脂百分比及脂肪含量明顯低于青春期提前的女童［11］；胰島素抵抗使中樞性性早熟女童骨齡水平升高并與骨齡水平升高相關［12］。而骨齡的升高與性激素水平又是密切相關的。所以上述結論均提示體質量、糖脂代謝水平均和性發(fā)育提前是密切相關的。

國內有研究［13］指出女童BMI與性激素水平、GnRH激發(fā)試驗激發(fā)后激素水平密切相關，BMI越高，LH、LH峰值、LH/FSH比值越低。肥胖婦女平均LH、LH脈沖分泌振幅、LH激發(fā)峰值也顯著低于正常體重者［14］，上述研究結果提示BMI可能與促性腺激素有關，肥胖可能抑制了促性腺激素分泌。本研究中特發(fā)性中樞性性早熟組女童BMI均值在正常范圍內，顯示BMI與LH、LH峰值/FSH峰值的比值呈正相關，表明BMI與促性腺激素水平是相關的，但具體機制仍需要進一步研究探索。

有研究［15］指出中樞性性早熟女童有很高的比例出現(xiàn)超重或肥胖，并且有很高風險出現(xiàn)胰島素抵抗。有證據表明胰島素可以刺激性腺軸，低或零胰島素水平的狀態(tài)可以抑制促性腺激素的水平，可能有部分可能合并生殖缺陷，但其病理生理作用不明，需要進一步研究［16］。KENDIRCI等［17］提出特發(fā)性中樞性性早熟女童下丘腦?垂體?性腺軸啟動后，促性腺激素刺激性激素分泌增加，此時IGF?1水平隨之升高。而上海一項多中心研究［18］提示青春期性腺類固醇激素的分泌增加可直接促進GH和IGF?1的合成分泌增加，可直接促進GH和IGF?1的快速增長。有研究提示臨床可以將IGF?1、LH峰值用于ICPP的鑒別和診斷［19］，其水平升高也能作為兒童進入青春期的早期預警標識。進入青春期以后，由于生長激素和IGF?1分泌增加，胰島素敏感性下降，從而引起胰島素增加。這種代償性高胰島素血癥在肥胖女童中表現(xiàn)更為明顯，高胰島素血癥可以增加芳香化酶活性，使雌激素增加，促進乳房發(fā)育［20］。同時高胰島素血癥還可以刺激腎上腺素分泌，作用于下丘腦?垂體?性腺軸，刺激促性腺激素分泌。本研究提示在特發(fā)性中樞性性早熟女童組中，IGF?1與LH、血脂、LH峰值、LH/FSH、胰島素抵抗指數(shù)、BMI均呈正相關，這也和上述研究結論相一致。

維生素D是一組具有生物活性的脂溶性類固醇衍生物，其中25?羥維生素D3是循環(huán)中維生素D主要的形式。近年來，維生素D與性早熟之間的關系存在爭議。LEE等［21］指出中樞性性早熟女童的25?羥維生素D3水平遠遠低于正常對照組。有70%中樞性性早熟女童有維生素D缺乏，而對照組僅有43.3%維生素D缺乏。而法國研究者納入493例中樞性性早熟女童，與145例正常女童進行比較，結論是維生素D水平與中樞性性早熟女童是沒有相關性的。為保持峰值骨量，充足的維生素D（和鈣）是必須的［22-23］。鐘龍青等［24］對40例中樞性性早熟女童維生素D水平與正常健康女童對比，發(fā)現(xiàn)維生素D不足者所占比例高于正常對照女童。LIU在其Meta分析中總結了6個研究，包括3 106例中樞性性早熟女童及8 296例健康兒童。其結論提出維生素D缺乏可以影響中樞神經內分泌軸，維生素D受體是可通過下丘腦?垂體?性腺軸表達，這提示維生素D受體可以在生殖功能方面起作用。但是維生素D需要補充的劑量是不清楚的，需要十分小心補充［25-26］。GONZALEZ等［27］對北美797例患有不同代謝性疾病的患者進行臨床研究，結果顯示41.4%的肥胖患者（BMI 30 kg/m2）伴有維生素D缺乏或不足，而超重患者（25 kg/m2 BMI ＜30 kg/m2）及體質量正常患者（BMI ＜25 kg/m2）中，此構成比分別為30.3%及33.9%（P ＜0.05），血清維生素D分別與BMI、腰圍呈負相關。本研究發(fā)現(xiàn)在單純性乳房發(fā)育組維生素D不足占76.5%，中樞性性早熟女童組中維生素D不足占76.6%。說明維生素D的缺乏在性早熟女童中是普遍存在的。而進一步研究特發(fā)性中樞性性早熟組相關性分析時發(fā)現(xiàn)，維生素D與BMI及LH均呈負相關，這說明缺乏維生素D可能會對性發(fā)育及體質量均有影響。

總之，由于性激素水平作用，特發(fā)性中樞性性早熟女童糖脂代謝指標會相應改變，而缺乏維生素D、BMI增加可能是女孩性發(fā)育提前啟動的重要因素。