四君子湯對妊娠期糖尿病患者血管內皮功能及妊娠結局的影響*

蔡紅霞，丁金玉△，張明恩

1.湖北省十堰市太和醫院產科(十堰 442000)；2.湖北省十堰市人民醫院產科(十堰 442000)

血糖在妊娠期間升高的疾病稱作妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus，GDM)，是妊娠期常見并發癥。流行病學調查研究顯示，GDM發生率約為1%～5%，且近年來有逐漸升高趨勢[1]。GDM病若未及時有效控制，會出現一系列糖尿病微血管并發癥，對母嬰安全造成嚴重影響[2]。臨床治療GDM病的方法包括合理制定飲食及運動計劃、胰島素治療，但關于胰島素用藥劑量尚未達到統一[3]。

中醫在GDM病治療方面積累了豐富的經驗，根據其臨床表現將其歸為“消渴”范疇，病機主要是臟腑虛弱，氣血陰陽偏衰，妊娠后需為胎兒提供有限的精血，進一步加重陰血不足現象，最終引起氣陰兩虛，燥熱內生，所以中醫治則為益氣養陰[4]。四君子湯主要成分包括黃芪、生地黃等，具有益氣養陰功效，有研究將其應用于GDM病治療，能有效控制血糖，調節血脂代謝，提高臨床治療效果，改善母嬰結局[5]。內皮功能損傷是GDM微血管并發癥的病理基礎，有研究采用血管回聲跟蹤技術發現GDM病患者內皮功能出現損傷[6]，四君子湯是否能改善GDM病患者內皮功能尚不可知，鑒于此，本研究除了觀察四君子湯對GDM病治療療效和妊娠結局影響，還檢測了患者內皮功能相關指標變化，旨在分析四君子湯對患者內皮功能影響。

資料與方法

1 一般資料 選擇我院2017年6月至2019年6月收治的GDM病患者124例，隨機分為觀察組和對照組。對照組：62例，年齡22～31歲，平均年齡(25.73±3.28)歲；孕周25～32周，平均孕周(28.43±2.87)周；孕次1～3次，平均孕次(1.21±0.85)次；孕前體重指數19.73～28.75 kg/m2，平均(23.96±2.87)kg/m2。觀察組：62例，年齡21～30歲，平均年齡(25.22±3.31)歲；孕周26～32周，平均孕周(28.71±3.01)周；孕次1～3次，平均孕次(1.32±0.88)次；孕前體重指數19.65～28.14 kg/m2，平均(24.13±3.28)kg/m2。兩組患者年齡、孕周、孕次、孕前體重指數等基本資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。病例納入標準：患者臨床癥狀符合西醫的GDM病診斷標準[7]；患者中醫辨證符合《中藥新藥臨床指導原則》[8]的氣陰兩虛證；患者為單胎妊娠；患者及其家屬知情同意。排除標準：妊娠前已患有糖尿病患者；伴有其他內科或產科疾病患者；伴有糖尿病酮癥酸中毒或其他嚴重并發癥患者；伴有心、肝、腎功能障礙患者；對四君子湯藥物成分過敏患者；資料不完整的患者。

2 治療方法

2.1 對照組：患者嚴格控制飲食并進行運動訓練、胰島素治療。對患者飲食進行嚴格計算控制，優化患者每日能量攝入及配比。每日攝入能量的50%～60%由攝入的碳水化合物獲得，25%～30%由攝入脂肪獲得，15%～20%由攝入蛋白質獲得。早、中、晚餐分別攝入當日總能量10%、30%、30%，餐外零食攝入剩余30%?；颊呓程鹗?，并保證一定的膳食纖維攝入量。指導患者每日于餐后1 h進行適當運動，運動方式為使患者端坐，進行手持重物上舉，每手承重1～1.5 kg，持續運動15 min為一組，進行三組運動，運動強度以達到患者最大心率60%～65%為宜。另給予胰島素治療，初始劑量為1.0 U/(kg·d)，根據患者血糖變化情況調節胰島素用量。

2.2 觀察組：除了控制飲食、運動訓練、胰島素治療外，另給予四君子湯治療，方藥組成為：黃芪20～25 g，太子參10～12 g，白術、女貞子、茯苓、生地黃各8～10 g，石斛10～15 g，黃連3～5 g。失眠者加用遠志、琥珀，心驚者加用石決明，以水煎服，1劑/d，分2次煎汁，每次加水500 ml煎汁至150 ml，混合2次煎汁于每日早晚口服。至患者出現分娩前兆，停止治療。

3 觀察指標 血糖相關指標檢測:空腹血糖(Fasting blood glucose，FBG)和餐后2 h血糖(2 h postprandial plasma glucose，2hPG)水平采用GOD法檢測，糖化血紅蛋白(Hemoglobin A1C，HbA1C)水平采用HPLC法檢測。內皮功能相關指標檢測:血清一氧化氮(Nitric oxide，NO)水平采用硝酸還原酶法檢測，一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase，NOS)水平采用比色法檢測，非對稱性二甲基精氨酸(Asymmetric dimethylarginine，ADMA)水平采用高效液相色譜法檢測。觀察兩組圍產期情況及妊娠結局(羊水過多、子癇、早產、剖宮產、產后出血、產褥期感染)及新生兒情況，并統計各項發生率。

4 療效評價 痊愈：患者腎功能正常，臨床癥狀消失，FBG和2hPG水平分別低于6.1 mmol/L和7.8 mmol/L。顯效：患者腎功能正常，臨床癥狀基本消失，FBG和2 hPG水平分別低于7.2 mmol/L和8.3 mmol/L。有效：患者24 h尿蛋白下降超過50%(與基礎值相比)，臨床癥狀有所改善，FBG和2hPG水平分別低于8.3 mmol/L和10.0 mmol/L。無效：各指標均未滿足“有效”標準，臨床癥狀無明顯改善。

結 果

1 兩組患者血糖代謝指標比較 于治療前后檢測患者血糖代謝指標，結果發現治療前，兩組FBG、2hPG和HbA1c比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組FBG、2hPG和HbA1c水平均降低，組內比較差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組FBG、2hPG和HbA1c水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者血糖代謝指標比較

2 兩組患者血管內皮功能比較 于治療前后對患者血管內皮功能進行檢測，結果發現治療前，兩組血漿NO、NOS和ADMA差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組NO、NOS水平均升高，ADMA水平降低，組內比較差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組NO、NOS水平更高，ADMA水平更低，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者血管內皮功能比較

3 兩組患者圍產期情況及妊娠結局比較 觀察組羊水過多及早產發生率顯著低于對照組，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組子癇、產后出血、產褥期感染發生率低于對照組，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者圍產期情況及妊娠結局比較[例(%)]

4 兩組新生兒情況比較 分娩后，觀察兩組新生兒情況，結果發現兩組新生兒窘迫、新生兒低血糖及高膽紅素血癥發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組新生兒體重高于對照組，組間比較差異具有統計學意義(P<0.05)。見表4。

5 兩組患者臨床療效比較 治療結束后，觀察組治療總有效率為91.94%，高于對照組的79.03%，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表4 兩組新生兒情況比較

表5 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

討 論

GDM病是妊娠期特有疾病之一，也屬于一種特殊的糖尿病類型。流行病學調查顯示，GDM病與糖尿病合并妊娠比例約為9∶1[9]。關于GDM病的西醫病因尚未明確，大多數學者認為其發生與妊娠中晚期滋養細胞分泌的激素抑制周圍組織利用葡萄糖，且機體對胰島素敏感性降低有關[10]。GDM病患者臨床癥狀與糖尿病類似，表現為多飲、多食、多尿，所以中醫學將其歸屬于“消渴”范疇，先天稟賦不足、臟腑失調、陰虛燥熱、飲食不節、勞欲過度、情志不遂均是GDM病的可能病因[11]。氣陰兩虛型是GDM病常見證之一，病機為臟腑功能虛弱，氣血陰陽偏衰，妊娠后需為胎兒提供有限的精血，進一步加重陰血不足現象，最終引起氣陰兩虛，燥熱內生，陰虛為本，燥熱為標[12]。

本研究采用四君子湯治療GDM病患者，結果發現，四君子湯治療能有效控制血糖，提高臨床治療療效，改善妊娠結局與新生兒結局，這與崔麗等[13]、漆海寧[14]的研究結果一致。分析原因，四君子湯方包含黃芪、白術、太子參、女貞子、石斛、茯苓、生地黃和黃連。其中黃芪具有消腫利水、升陽補氣作用，石斛具有滋陰清熱，益胃生津作用，兩者同為君藥；太子參具有補益脾肺作用，生地黃具有滋陰養血作用，兩者同為臣藥；白術具有安胎、益氣、利水、燥濕等作用，女貞子具有益腎補肝、養陰等作用，茯苓具有利濕、安神等作用，黃連具有清熱燥濕作用，同為佐藥。諸藥共奏益氣養陰、清熱燥濕功效。應用于GDM氣陰兩虛證，能從中醫學病因病機入手發揮治療作用?，F代藥理學表明，黃芪包含多種微量元素，具有降壓、保肝、利尿、抗應激、提高免疫力等多種功效[15]。白術具有調節脂代謝、抗血小板、降血糖、免疫調節、抑菌等多種作用[16]。太子參具有心肌保護、降血糖、抗氧化、抗應激、抗疲勞等多種作用[17]。此外，本方會根據患者具體情況進行藥物調整，如失眠者加用遠志、琥珀，心驚者加用石決明，所以四君子湯可靈活用藥，從多靶點多環節治療GDM病患者，進而改善患者臨床癥狀及妊娠結局。

NO為血管舒張因子，能使血管張力降低，并促進受損的血管內皮細胞修復，同時還能調節周圍組織攝取葡萄糖的能力，其水平降低會加重胰島素抵抗，使GDM病情惡化[18-20]。NOS在巨噬細胞、內皮細胞及神經細胞中廣泛存在，經催化反應后生成NO，對血管內皮細胞具有保護作用，當NOS失偶聯時，會導致內皮細胞過氧化損傷[21-23]。ADMA是L-精氨酸類似物，能競爭性抑制內源性NOS活性，使NO水平降低，從而引起內皮功能障礙，李盛等[24]研究顯示，妊娠糖尿病患者ADMA水平與FBG水平呈正相關，與順產呈負相關，與早產率、新生兒并發癥發生率呈正相關，可用于診斷妊娠糖尿病，預測妊娠結局。由此可見，NO、NOS和ADMA均為內皮功能相關指標，與GDM病的發生密不可分。本研究結果顯示，治療后觀察組NO、NOS水平明顯升高，ADMA水平明顯降低，提示四君子湯能顯著改善患者內皮功能，預防GDM病情惡化。

綜上所述，四君子湯具有益氣養陰、清熱燥濕功效，能有效控制氣陰兩虛型GDM病血糖水平，提高治療療效，改善妊娠結局，同時還能有效升高NO、NOS水平，降低ADMA水平，修復內皮細胞損傷，改善內皮功能。