補腎健脾壯骨方預防卵巢低反應后骨質疏松效果及相關機制研究*

龔紹芹，劉緒榮△，張亞婷

1.湖北醫藥學院附屬隨州醫院預防保健科(隨州 441300)；2.湖北省隨州市中醫院骨科(隨州 441300)

卵巢低反應(Poor ovarian response，POR)是高齡女性常見的病理狀態，是指卵巢對促性腺激素(Gonadotropin，Gn)刺激不敏感，以卵泡數目少、血雌激素峰值低、Gn用量多為主要臨床表現，不僅影響患者臨床妊娠率，且可誘發骨質疏松[1-2]。隨著人口老齡化不斷加劇，POR在我國的發生率也日益增高，POR相關性骨質疏松也越來越常見，而骨質疏松可引起骨骼疼痛、骨折風險增高，嚴重影響患者生活質量[3]。因此，對于POR相關性骨質疏松的防治日益引起重視。目前，臨床預防骨質疏松，以碳酸鈣D3片為常用藥，但效果有限。隨著中醫理論在臨床的深入，中醫藥對于骨質疏松的防治越來越受到關注，且表現出良好療效[4]。中醫認為，腎主骨生髓，乃先天之本，脾主運化，乃后天之本，卵巢低反應患者骨質疏松的發生與脾腎功能減弱有著緊密聯系，治療應以補腎填精、益骨健脾為思路。本研究旨在探討益氣養陰補腎方對卵巢低反應患者骨質疏松的預防效果。

資料與方法

1 一般資料 選取2017年1-12月就診于我院的POR患者120例，用隨機表法將患者分為對照組和觀察組。對照組：60例，平均年齡(43.89±3.67)歲，平均體重指數(22.64±1.98)kg/m2，平均基礎竇卵泡數(3.69±1.06)個，平均基礎卵泡刺激素(Follicle-stimulating hormone，FSH)為(9.89±2.78)IU/L，平均基礎雌二醇(Estradiol，E2)為(59.87±13.46)pg/ml，平均基礎黃體生成素(Luteinizing hormone，LH)為(4.23±1.62)IU/L。觀察組：60例，平均年齡(44.36±4.22)歲，平均體重指數(22.42±2.14)kg/m2，平均基礎竇卵泡數(3.86±1.12)個，平均基礎FSH(9.47±3.12)IU/L，平均基礎E2(61.24±15.54)pg/ml，平均基礎LH(4.12±1.56)IU/L。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得醫院倫理委員會批準。 病例納入標準：均符合博洛尼亞共識關于POR的診斷標準[5]；月經周期正常；基礎內分泌基本無異常；依從性良好，自愿參與研究。排除標準：伴其他類型內分泌疾病者，如糖尿病、甲狀腺功能亢進、多囊卵巢綜合征等；染色體異常者；子宮內膜異位癥患者；有卵巢手術史的患者。

2 治療方法

2.1 對照組：予以碳酸鈣D3片(國藥準字H1095

0029)口服，600 mg/次，1次/d；并予以患者相關的運動指導。

2.2 觀察組：在對照組基礎上，加用補腎健脾壯骨方治療。方藥組成：淫羊藿、熟地黃各30 g，骨碎補、補骨脂、肉蓯蓉、紅花各20 g，枸杞子、菟絲子、黃芪各15 g，黨參、雞血藤各10 g，1劑/d，水煎取汁300 ml，于早晚2次分服。兩組均連續治療3個月。

3 觀察指標 治療前后行血清骨鈣素(Boneglaprotein，BGP)、骨源性堿性磷酸酶(Bacterial alkaline phosphatase，BAP)、Ⅰ型膠原C端肽(C-tenninal cross linked peptide-I，CTX-I)及抗酒石酸酸性磷酸酶5b(Tartrate-resistant acid phosphatase 5b，TRACP 5b)及可溶性血管細胞間黏附分子-1(Soluble intracellular adhesion molecule-1，sVCAM-1)、白細胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)、胰島素樣生長因子-1(Insulin like growth factor 1，IGF-1)水平的檢測。采用雙能X線骨密度儀測量腰椎L1-L4的骨密度(Bone mineral density，BMD)。并對患者進行卵巢儲備功能檢測，指標包括基礎FSH、基礎E2及抗苗勒氏管激素(Anti-mullerian hormone，AMH)。患者均隨訪2年，記錄兩組骨質疏松發生情況，參照WHO制定的《原發性骨質疏松癥診斷標準》進行診斷，即T值≤-2.5，則判定為骨質疏松[6]。

結 果

1 兩組患者骨質疏松發生情況 所有患者均獲得隨訪，隨訪期內，共有35例患者發生骨質疏松。觀察組與對照組分別10例(16.67%)、25例(41.67%)，觀察組發生率低于對照組，差異有統計學意義(χ2=9.076，P=0.003)。

2 兩組患者骨代謝指標比較 兩組治療前BGP、BAP、CTX-I及BMD比較，差異無統計學意義(P<0.05)。與治療前比較，兩組治療后BGP、BAP及BMD均增高，CTX-I、TRACP 5b均降低，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組治療后上述指標組間比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者骨代謝指標比較

3 兩組患者炎癥因子水平比較 兩組治療前血清sVCAM-1、IL-6、IGF-1水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，兩組治療后sVCAM-1、IL-6均降低，IGF-1增高，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后，兩組患者上述指標組間比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者血清炎癥因子水平比較

4 兩組患者卵巢儲備功能比較 兩組治療前后基礎FSH、E2及AMH水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后，觀察組各項指標與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者FSH、E2及AMH水平比較

討 論

POR越來越受到關注，有報道顯示[7]，大約50%女性在年齡達到40歲后會產生POR狀態，且證據表明[8]，POR患者易發生骨質疏松。有研究發現，卵巢儲備功能降低會隨之引起雌激素缺乏，在該狀態下，成骨細胞與破骨細胞之間的平衡遭到破壞，骨微觀結構出現退化，進而導致骨質疏松，使得骨強度降低。而骨質疏松可引起骨骼疼痛癥狀，增加骨折危險性，降低患者生活質量[9-10]。因此，積極探索有效手段，預防POR的發生有著重要意義。碳酸鈣D3片是骨質疏松防治的常用藥物，能夠有效補充鈣、維生素D水平，對骨質形成產生促進作用，但療效并不滿意[11]。如何將中醫藥運用到POR患者骨質疏松的預防中，改善女性生活質量成為目前臨床研究之熱點。

骨質疏松在中醫歸屬為“骨痹”“骨痿”“骨枯”等范疇[12]。中醫認為，腎主骨生髓，腎精之盛衰與骨骼生長代謝有著緊密關聯，腎精虛損、骨髓空虛，則致骨髓失養，從而引發“骨痿”。另外脾主運化，乃氣血生化之源，脾健運失司，則使得氣血不足，四肢得不到濡養，或脾失健運致使氣虛血瘀，而引發“骨痹”等[13]。女性隨著年齡增長，腎氣漸漸衰弱，天癸逐漸耗竭。此外，脾胃生化功能減弱，可引起精血不足，導致氣血失調?？傊?，腎虛精虧是骨質疏松的主要病機，治療應以補腎健脾、益髓壯骨、活血通絡為主。本研究采用補腎健脾壯骨方來預防POR患者發生骨質疏松，取得了良好效果。補腎健脾壯骨方中，骨碎補、淫羊藿、肉蓯蓉、補骨脂補腎溫陽、健骨強筋；枸杞、菟絲子、熟地黃能夠滋補腎陰；黃芪、黨參健脾益氣，助脾氣運化、升清，促進精微上行；紅花、雞血藤活血化瘀通絡；諸藥配伍，共奏補腎健脾、益精壯骨、活血通絡之功效[14-15]。本研究表明，補腎健脾壯骨法能夠有效預防POR患者骨質疏松的發生，具有積極意義。

本研究還顯示，補腎健脾壯骨法能夠有效上調患者BGP、BAP、BMD水平，下調CTX-I、TRACP 5b水平，且不會影響卵巢儲備功能。BGP、BAP水平增高反映成骨細胞活性增強，處于更加活躍的狀態，骨骼更新加快，新骨形成提速；CTX-I、TRACP 5b增高則反映破骨細胞活動狀態增強，骨吸收加快。研究表明，POR患者卵巢儲備功能降低，雌激素分泌減少，而雌激素在維持骨形成與骨吸收之間的平衡上有著至關重要的作用，性激素代謝紊亂可導致骨重建失衡，使得骨吸收速度超過骨形成速度，從而引起血清BGP、BAP表達下調，CTX-I、TRACP 5b表達上調，增加骨質疏松風險性。本研究表明補腎健脾壯骨方能夠有效改善POR患者骨代謝，這與中藥組方成分密切相關，補腎健脾壯骨方能夠補腎健脾、益髓填精，能夠補充骨形成所需的有機質，從而增強骨韌性，提高骨密度，改善骨質量?，F代藥理研究表明，補腎健脾壯骨方中淫羊藿能夠促進骨髓細胞合成，骨碎補具有增強骨組織強度的作用，骨碎補對關節軟骨細胞的增生有促進作用；菟絲子中的黃酮成分能夠抑制成骨細胞凋亡，發揮顯著的骨保護作用；肉蓯蓉能夠雙向調節骨形成與骨吸收，改善鈣磷代謝，增強骨密度，從而發揮抗骨質疏松的作用；黃芪、黨參能夠有效改善機體物質代謝，具有抗骨質疏松的作用。由此可見，補腎健脾壯骨方能夠通過發揮多角度、多靶點作用而發揮骨質疏松預防作用。因此，在常規補鈣之外，加用補腎健脾壯骨法能夠有效改善POR患者骨代謝，增強BMD，從而降低骨質疏松發生率。

本研究中，補腎健脾壯骨方能夠降低血清sVCAM-1、IL-6水平，更有效控制局部炎癥，從而維持骨骼正常代謝狀態。IGF-1是一種多肽蛋白，作為成骨細胞分化過程中的關鍵因子，可促進成骨細胞分化，進而利于骨形成。本研究表明，補腎健脾壯骨方能夠升高血清IGF-1水平，從而發揮增強成骨細胞分化，促進骨形成的作用。因此，可以推測補腎健脾壯骨方能夠通過降低sVCAM-1、IL-6水平及升高IGF-1水平，預防POR患者骨質疏松的發生。