溫陽固本明目方治療葡萄膜炎黃斑水腫臨床研究

侯靜梅，亢澤峰，劉健，張明明

葡萄膜炎黃斑水腫 （uveitis macular edema，UME）嚴重損害患者視功能，其主要原因是炎癥因子對血視網膜內外屏障損傷所致[1]。內外屏障受到了破壞，就會滲出更多的蛋白質等，視網膜受其影響則會出現水腫[2]。在血視網膜屏障破壞后，血管內皮生長因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF）可以使血管具有相對較高的通透性，對形成新生血管表現出一定的促進作用；白細胞介素-6（interleukin 6，IL-6）能夠實現對急性炎癥反應的誘導，在這種情況下，血管具有相對較高的通透性[3-6]。而高齡、高微量白蛋白尿的因素的影響也是不容忽視的，使得UME 患病風險顯著的提升[7]。糖皮質激素對非感染性UME 的有一定療效，曲安奈德（triamcinolone acetonide，TA）眼局部注射后，可以在3～4 周內發揮其作用，對該病治療有一定療效，但容易出現眼壓升高，甚至發生眼內炎、眼內感染等[8-9]。玻璃體腔注射抗VEGF 藥物對眼底新生血管所致黃斑水腫有一定療效，通常有效率僅50%左右，有效期30～40 d，也會有玻璃體積血、眼內炎等并發癥的可能[10-11]。因此，探尋更為高效、安全的方法治療UME 有著重要的臨床意義。

本病病機以虛為主，虛實夾雜、本虛標實。長期服用糖皮質激素、免疫抑制劑的患者，臨床上主要中醫證型為脾腎陽虛，本虛為脾腎陽氣虛弱，水濕上犯，標實為痰瘀互結，目絡受阻。其治療原則是益氣溫陽利水，活血通絡明目。亢澤峰教授基于真武湯以及防己黃芪湯，組建了溫陽固本明目方。本研究應用溫陽固本明目方治療脾腎陽虛型UME，取得了較好的臨床療效，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2016 年1 月—2018 年12 月于中國中醫科學院眼科醫院就診的符合脾腎陽虛型UME 患者為研究對象，若患者雙眼發病，選擇病情較重眼。共觀察60 例（60 只眼），采用數字隨機法分為治療組30 例（30 只眼），對照組30 例（30 只眼）。其中男性33 例（33 只眼），女性27 例（27 只眼），兩組平均年齡（35.90±9.95）歲，平均病程（3.80±3.11）年。2 組資料對比差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

診斷標準：參照楊培增《葡萄膜炎》[12]制訂，慢性葡萄膜炎指葡萄膜炎始終無法消退，通常情況下持續3 個月，部分嚴重的患者則會持續數年，同時出現黃斑水腫（macular edema，ME），表現為（1）有相對較低的中心視力，視物變形，視物變小或變大，觀察可以發現存在著絕對中心暗點；（2）眼底檢查：在檢眼鏡下黃斑中心呈現出凹光反射彌散；反光增強，有些情況下還會出現綢緞樣反光，視網膜存在著一定程度的增厚；或呈現為蜂窩狀或囊狀；（3）眼底血管熒光造影（fundus fluorescein angiography，FFA）：黃斑旁的毛細血管擴張，進行性高熒光，晚期，熒光染料經過觀察可以發現沉著于黃斑旁囊狀區域；（4）光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）：可見黃斑區視網膜中央厚度（central retinal thickness，CRT）增加，出現液腔或囊腔水腫表現。

脾腎陽虛型診斷標準[13]：（1）主癥以患者面色白，怕冷，四肢體溫不高，腰脊冷痛，納少，渴不多飲，或有便溏；（2）次癥以精神欠佳，性功能障礙，月經失調，舌淡胖、嫩，有齒痕，苔白，脈沉細，或沉遲無力。符合主癥2 項、次癥2 項即可確診。

1.3 納入標準、排除標準及剔除標準

納入標準：（1）18～60 歲，符合UME 診斷標準；（2）脾腎陽虛型；（3）非感染性葡萄膜炎性黃斑水腫患者，超過3 個月的發病時間，至多服用相當于10 mg潑尼松片的糖皮質激素，不存在顯著的前后節炎癥；（4）OCT 提示黃斑囊樣水腫；（5） 受試者配合研究，理解并自愿簽署知情同意書。

排除標準：（1）外傷、青光眼或其他疾病等引起的葡萄膜炎和黃斑水腫；（2）眼屈光系統混濁情況十分的嚴重，對檢查造成一定的影響；（3）參與其他試驗；（4）合并冠心病、嚴重高血壓病、糖尿病等嚴重疾病、傳染病者；（5）孕產期及妊娠期婦女。

剔除標準：（1） 數據不足；（2） 出現嚴重不良事件；（3）UME 復發，糖皮質激素及免疫抑制劑需要增加劑量；（4）患者用藥對數據存在著一定的影響。

1.4 治療方法

對照組：曲安奈德注射液（昆明積大制藥股份有限公司，國藥準字H53021604）40 mg，入組后當天給予患眼球旁注射TA 注射液40 mg 1 次。方法：使用球后專用針頭，從眶下緣中外1/3 垂直進針1.5～1.8cm，若無回血即可慢慢推注藥液，注射完畢后無菌紗布壓緊防止出血及水腫，隨訪3 個月。

治療組：口服中藥溫陽固本明目方（黃芪15 g、制附子6 g、桃仁10 g、茯苓18 g、生白術10 g、桂枝10 g、生白芍10 g、防己10 g、枸杞子12 g、炙甘草6 g），每日1 劑，早晚飯后溫服，連續服用1 個月。入組后當天給予TA 注射液40 mg，球旁注射1 次，方法同對照組。溫陽固本明目方是中國中醫科學院眼科醫院藥學部負責供應中藥飲片，滿足GMP 標準，隨訪3 個月。

1.5 觀察指標

1.5.1視力 采用國際標準對數視力表檢查并記錄患者的BCVA，轉換成logMAR 視力進行統計分析。

1.5.2視網膜中央厚度（CRT） 應用超高分辨率的OCT 獲取水平和垂直子午線方向的黃斑中心凹處的視網膜圖像，檢查患者3 mm 黃斑區視網膜的厚度，并進行記錄。

1.5.3復發率 隨訪3 個月黃斑水腫的復發率。

1.6 療效標準

顯效：CRT 減少≥30%，BCVA 提高≥2 行；有效：CRT 減少≥10%，BCVA 改善或穩定；無效：CRT減輕＜10%或增加，BCVA 未有提高或下降。

1.7 統計學方法

應用SPSS18.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料符合正態分布或近似正態分布時，采用均數±標準差（±s）表示，兩組間計量資料比較采用獨立樣本t 檢驗，組內比較采用配對t 檢驗，計數資料用率（%）表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05，為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組治療后視力比較

治療1 個月后，在視力改善方面，治療組有效率為96.67%，對照組有效率66.67%，治療組優于對照組（χ2=7.124，P=0.007），差異具有統計學意義（表1）。

表1 2 組患者治療1 個月后視力比較[例數（%），n=30]

2.2 最佳矯正視力（BCVA）變化

治療1 個月后，治療組BCVA 明顯低于治療前，差異有統計學意義（t=3.532，P=0.001）；而對照組BCVA 治療前后比較無統計學意義（t=4.436，P=0.126）。2 組間比較，差異無統計學意義（t=1.781，P=0.080）（表2）。

隨訪3 個月，治療組和對照組BCVA 均低于治療前，差異均有統計學意義（t治療組=4.130，P=0.000；t對照組=2.090，P=0.041）。2 組間比較，治療組BCVA為（0.30±0.21），低于對照組（0.42±0.18），差異有統計學意義（t=2.376，P=0.021）（表2）。

2.3 視網膜中央厚度（CRT）變化

治療1 個月后，治療前后比較，治療組和對照組CRT 均明顯低于治療前（t治療組=8.387，t對照組=4.436，均P=0.000）。2 組間比較，治療組CRT 為（254.50±36.05） μm，低于對照組（322.77±70.82）μm，差異有統計學意義（t=4.705，P=0.000）（表3）。

表2 2 組治療前后BCVA 比較(±s，n=30)

表2 2 組治療前后BCVA 比較(±s，n=30)

注：* 與同組治療前比較，P＜0.05；# 與同組治療后1 個月比較，P＜0.05；&與治療組同時間段比較，P＜0.05

隨訪3 個月，治療前后比較，治療組和對照組CRT 均明顯低于治療前（t治療組=11.027，t對照組=6.444，均P=0.000）。2 組間比較，治療組CRT 為（258.07±33.52）μm，低于對照組（310.67±42.28） μm，差異有統計學意義（t=5.340，P=0.000）（表3）。

表3 2 組治療前后CRT 比較(±s，n=30)

表3 2 組治療前后CRT 比較(±s，n=30)

注：* 與同組治療前比較，P＜0.05；# 與治療組同時間段比較，P＜0.05

2.3 黃斑水腫復發率情況

隨訪3 個月，2 組黃斑水腫復發率比較，治療組復發眼2 只，對照組9 只，治療組復發率6.67%，低于對照組30.00%（χ2=5.454，P=0.020），差異有統計學意義。

3 討論

當前UME 患者西醫以全身應用糖皮質激素、免疫抑制劑、球內注射、眼周注射等為主要治療方法，雖有一定療效，但禁忌證及毒副作用較多，難根治。一些UME 患者接受糖皮質激素、免疫抑制劑治療后，水腫情況無法徹底改善，也無法有效改善視力，最終致盲。而中醫治療該病則有獨特優勢。

UME 有著十分復雜的病因病機，多數情況下是由于肝經風熱、肝膽火熱等導致[14]。本病屬于“曈神絡病”范疇。此類患者多有糖皮質激素病史，脾胃陽氣受損嚴重。脾胃陽虛，此時極容易出現陽虛，痰濁水飲極容易上泛，絡中氣血無法順利的運行，形成“病絡”，眼底黃斑區觀察可以發現存在水腫、滲出。病機為虛實夾雜，“虛”一般可以理解為脾腎兩虛；腎陽虧虛，此時無法正常的鼓動；痰飲阻絡，氣血此時無法順利的運行，最終導致血瘀，阻塞目絡，影響津液運行，進而滲透到脈外，呈現為水腫。此病虛實夾雜，難以根治。

莊曾淵研究員、亢澤峰教授指出，本病“虛實夾雜，以虛為主，絡傷為要”[15]，闡述了“溫陽固本利水、活血通絡明目”之法。溫陽固本明目方共有中藥10味：方中黃芪具有補氣固表、升陽利水之功效，補中上二焦之陽氣；制附子具有回陽救逆、補火助陽的作用，補下焦之陽氣，《本草備要》[16]云：“補腎命火，逐風寒濕”，二藥共為君藥，共奏補氣固腎、固表溫陽利水的作用。白術益氣健脾、燥濕利水之功效，與黃芪合用有益氣固表的效能，茯苓甘溫益脾助陽，淡滲利竅，除濕，下通膀胱，寧心益氣，小便結者能通，多者能止，生津止渴，桂枝性溫味甘辛，發汗解肌、溫通經脈、助陽化氣、調營衛，共為臣藥，和甘草合用為苓桂術甘湯，溫陽利水、健脾祛濕，補中焦之陽氣。白芍酸甘斂陰，和甘草組成芍藥甘草湯防附子辛燥太過，枸杞子養肝、明目、滋腎、潤肺，桃仁活血，防己利水，四者共為佐藥，達到利水而不傷陰、輔佐升陽的目的；炙甘草調和諸藥為使藥。白術、甘草、防己助黃芪，益氣固表、利水消腫，黃芪、桂枝、茯苓配防己，健脾益氣、溫陽利水，桂枝、桃仁、甘草溫經活血通絡，以上藥物應用，共奏溫陽固本利水、活血通絡明目之功效。

本研究應用溫陽固本明目方聯合曲安奈德治療脾腎陽虛型的UME 患者，經隨機對照試驗結果顯示，治療組在改善葡萄膜炎性黃斑水腫明顯優于對照組，提示該方法是治療UME 的有效方法。