酮咯酸氨丁三醇注射液病歷點(diǎn)評(píng)分析

劉耀華

(河南省洛陽(yáng)正骨醫(yī)院藥學(xué)部，洛陽(yáng) 471000)

酮咯酸氨丁三醇注射液在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為酮咯酸發(fā)揮療效，具有強(qiáng)力鎮(zhèn)痛和中度抗炎解熱作用[1]，廣泛用于外科手術(shù)后鎮(zhèn)痛。本研究對(duì)酮咯酸氨丁三醇注射液進(jìn)行專(zhuān)項(xiàng)點(diǎn)評(píng)，了解其在本院的用藥合理性，為院內(nèi)監(jiān)管和臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

利用本院醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system，HIS)篩選出2018年6～9月所有使用酮咯酸氨丁三醇注射液的病歷，把上述病歷的ID號(hào)輸入HIS系統(tǒng)中電子病歷手術(shù)查詢(xún)模塊，篩選出用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的病歷。然后抽取紙質(zhì)病歷，分析病歷中患者年齡、注射方法、單次給藥劑量、用藥療程、日最大劑量、配伍及聯(lián)合用藥等信息，并應(yīng)用Excel軟件記錄統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。

1.2 方法

按照酮咯酸氨丁三醇注射液說(shuō)明書(shū)、《成人術(shù)后疼痛處理專(zhuān)家共識(shí)》[2]、《骨科常見(jiàn)疼痛的處理專(zhuān)家建議》[3]、《中國(guó)醫(yī)師藥師臨床用藥指南》、《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知》(2015年版)等，對(duì)使用酮咯酸氨丁三醇注射液的病歷進(jìn)行點(diǎn)評(píng)，內(nèi)容包括給藥劑量、注射方法、配伍禁忌、聯(lián)合用藥等，分析其用藥的安全性、合理性，并對(duì)點(diǎn)評(píng)結(jié)果進(jìn)行歸納、分析、統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

2018年6～9月本院所有使用酮咯酸氨丁三醇注射液(山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052634，規(guī)格：1 ml∶30 mg)的患者共計(jì)835例(以ID號(hào)計(jì))，其中用于手術(shù)后鎮(zhèn)痛的病歷612份。對(duì)上述612份病歷進(jìn)行點(diǎn)評(píng)分析，其中男性379例，女性233例；年齡1～92歲，平均年齡(35.38±9.17)歲；涉及顯微創(chuàng)傷科、足踝外科等13個(gè)科室。見(jiàn)表1。

表1 酮咯酸氨丁三醇注射液病歷科室分布情況

2.2 不合理病歷分布情況

從單次給藥劑量、日最大劑量、用藥療程、配伍禁忌、聯(lián)合用藥、患者年齡、給藥方法等方面對(duì)病歷進(jìn)行點(diǎn)評(píng)分析，不合理病歷232份(37.91%)，不合理頻次285次。見(jiàn)表2。

表2 不合理病歷分布情況

3 討論

3.1 酮咯酸氨丁三醇注射液應(yīng)用情況

酮咯酸氨丁三醇注射液是第一個(gè)可供注射用的非甾體抗炎藥，其鎮(zhèn)痛機(jī)制是抑制花生四烯酸，減少前列腺素(PGE)合成，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、抗炎、退熱以及抑制血小板凝集的作用。此外，其鎮(zhèn)痛活性能被阿片類(lèi)受體拮抗劑納洛酮和5-羥色胺拮抗劑所抑制，能對(duì)阿片類(lèi)受體起調(diào)節(jié)作用，減少痛覺(jué)神經(jīng)反應(yīng)[4]。其注射后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為酮咯酸，30 min內(nèi)開(kāi)始產(chǎn)生止痛作用，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛活性，廣泛應(yīng)用于臨床中度疼痛[5]。由表1可見(jiàn)，酮咯酸氨丁三醇注射液在本院使用比較廣泛，涉及顯微創(chuàng)傷科、足踝外科、脊柱外科、膝部損傷科、骨盆創(chuàng)傷科、骨病矯形科、髖部損傷科、人工關(guān)節(jié)翻修科、小兒骨傷科、介入科、運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)科、上肢損傷科、急診科(以上均為手術(shù)科室)。

3.2 不合理情況

3.2.1療程過(guò)長(zhǎng)

處方點(diǎn)評(píng)中發(fā)現(xiàn)有120例患者酮咯酸氨丁三醇注射液使用療程>5天，其中有12例患者使用療程在14～16天。本品說(shuō)明書(shū)規(guī)定連續(xù)用藥時(shí)間一般不超過(guò)5天，《成人術(shù)后疼痛處理專(zhuān)家共識(shí)》中提示，由于本品多次給藥后易產(chǎn)生蓄積作用，故推薦連續(xù)用藥不超過(guò)2天[2]。術(shù)后疼痛(postoperative pain)是手術(shù)后即刻發(fā)生的急性疼痛，通常持續(xù)時(shí)間不超過(guò)7天，其性質(zhì)是急性傷害性疼痛，也是臨床最常見(jiàn)和最需要緊急處理的急性疼痛。酮咯酸氨丁三醇注射液的適應(yīng)證是需要阿片水平鎮(zhèn)痛藥的急性較嚴(yán)重疼痛的短期治療，通常用于手術(shù)后鎮(zhèn)痛，不適用于輕度或慢性疼痛的治療。處方點(diǎn)評(píng)中有113例患者的疼痛評(píng)分為 1～3的輕度疼痛[2]，而醫(yī)囑仍在超療程給予酮咯酸氨丁三醇注射液，這可能與專(zhuān)科醫(yī)師對(duì)疼痛評(píng)分與藥物的選擇應(yīng)用知識(shí)缺乏有關(guān)；另外7例患者疼痛評(píng)分一直維持在5或6分的中度疼痛水平，說(shuō)明其術(shù)后疼痛未被充分控制，但鎮(zhèn)痛治療方案僅給予酮咯酸氨丁三醇注射液超療程應(yīng)用，這可能與醫(yī)師對(duì)患者術(shù)后疼痛處理原則未充分掌握有關(guān)。《成人術(shù)后疼痛處理專(zhuān)家共識(shí)》[2]和《骨科常見(jiàn)疼痛的處理專(zhuān)家建議》[3]均強(qiáng)調(diào)術(shù)后疼痛如不能在初始狀態(tài)進(jìn)行有效控制，急性疼痛可能發(fā)展為難以控制的慢性疼痛(chronic post-surgical pain，CPSP)；并提倡多模式鎮(zhèn)痛，將作用機(jī)制不同的藥物聯(lián)合應(yīng)用，發(fā)揮鎮(zhèn)痛的協(xié)同或相加作用，同時(shí)降低單一藥物的劑量和不良反應(yīng)，且應(yīng)反復(fù)評(píng)估每次藥物治療干預(yù)后的效果。說(shuō)明書(shū)之所以不推薦長(zhǎng)期(5天以上)使用，其原因是有可能增加由推薦劑量伴發(fā)的不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，故建議醫(yī)師在開(kāi)始應(yīng)用酮咯酸氨丁三醇注射液30 min后及時(shí)評(píng)估患者的疼痛評(píng)分，疼痛控制不佳時(shí)及時(shí)給予多模式鎮(zhèn)痛，禁止單獨(dú)超療程應(yīng)用酮咯酸氨丁三醇注射液致潛在的胃、十二指腸潰瘍和穿孔等不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.2.2超劑量用藥

處方點(diǎn)評(píng)中單次劑量過(guò)大和超日最大劑量使用共79例，主要涉及65歲以上老年患者和2～16歲患者用藥。其中，47例65歲以上患者單次給藥劑量為30 mg(iv或im)；27例65歲以上患者日最大劑量均為90 mg；5例13～16歲患者單次iv劑量為 30 mg。酮咯酸氨丁三醇注射液說(shuō)明書(shū)規(guī)定：65歲或以上、腎損傷或體重低于50 kg，建議每6 hiv或im15 mg，日最大劑量不超過(guò)60 mg；兒科(2～16歲)患者僅接受單次給藥，im日最大劑量不超過(guò) 30 mg，iv日最大劑量不超過(guò)15 mg。酮咯酸氨丁三醇注射液在體內(nèi)代謝為酮咯酸原型物起效，老年患者日劑量>60 mg會(huì)致胃腸嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)，甚至?xí)斐赡I臟的直接毒性等嚴(yán)重不良反應(yīng)[6]。一方面，因老年患者腸黏膜屏障功能相對(duì)薄弱，非甾體抗炎藥(non steroidal anti inflammatory drugs，NSAIDs)是年齡≥65歲者腸病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]；另一方面，老年患者應(yīng)用酮咯酸氨丁三醇注射液后在吸收方面與年輕人沒(méi)有差別，鎮(zhèn)痛作用也都在30 min內(nèi)起效，但代謝持續(xù)時(shí)間較年輕人明顯延長(zhǎng)。本品說(shuō)明書(shū)提示，老年患者(65～78歲)酮咯酸氨丁三醇的半衰期比年輕健康志愿者(24～35歲)長(zhǎng)5～7 h。本品兒科患者的分布容積和清除率相當(dāng)于成人的2倍。故臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者不同年齡嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)推薦的劑量給藥，以避免超劑量用藥、清除減慢、過(guò)度蓄積帶來(lái)不良反應(yīng)的發(fā)生。同時(shí)，也應(yīng)加強(qiáng)審方藥師對(duì)酮咯酸氨丁三醇注射液的患者年齡、單次劑量和日最大劑量的計(jì)算和審核力度，杜絕超劑量應(yīng)用的發(fā)生。

3.2.3不合理聯(lián)用

處方點(diǎn)評(píng)中發(fā)現(xiàn)有25例(21～48歲)患者在手術(shù)室放置了含有酮咯酸氨丁三醇注射液的靜脈給藥式鎮(zhèn)痛泵(PCIA)，術(shù)后管床醫(yī)師又給予了酮咯酸氨丁三醇注射液的長(zhǎng)期醫(yī)囑(30 mg，iv，bid/tid)。本院手術(shù)室配置的PCIA均稀釋至100 ml(內(nèi)含酮咯酸氨丁三醇注射液180 mg)，背景輸注速度1.5 ml/h,鎖定時(shí)間20 min，則PCIA總釋藥時(shí)間≤66.7 h、日釋酮咯酸氨丁三醇注射液劑量約為65 mg，加上其長(zhǎng)期醫(yī)囑劑量(30 mg,iv,bid/tid)，從而發(fā)現(xiàn)患者日劑量總和為≥120 mg(有9例>120 mg)，造成應(yīng)用PCIA期間的重復(fù)使用，甚至酮咯酸氨丁三醇注射液超日最大劑量的現(xiàn)象(說(shuō)明書(shū)規(guī)定成人日最大劑量為120 mg)。另有45例酮咯酸氨丁三醇注射液聯(lián)合應(yīng)用了塞來(lái)昔布膠囊、注射用帕瑞昔布、尼美舒利片、依托考昔平等其他NSAIDs類(lèi)藥物的不合理現(xiàn)象。NSAIDs類(lèi)藥物均有“封頂”效應(yīng)，不應(yīng)超劑量給藥；血漿蛋白結(jié)合率高，2種藥物不能同時(shí)使用，否則會(huì)加大消化道等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[2,8]。這種不合理聯(lián)用現(xiàn)象應(yīng)引起臨床醫(yī)師的重視，在開(kāi)具新醫(yī)囑時(shí)應(yīng)考慮患者現(xiàn)用醫(yī)囑的藥物類(lèi)別和主要成分，以避免因不合理聯(lián)用造成用藥風(fēng)險(xiǎn)的增加。

3.2.4存在配伍禁忌

處方點(diǎn)評(píng)中發(fā)現(xiàn)有9例存在配伍禁忌，其中有6例酮咯酸氨丁三醇注射液與嗎啡混合在同一注射器中給藥，酮咯酸氨丁三醇注射液說(shuō)明書(shū)特別注明“酮咯酸氨丁三醇不得與嗎啡等阿片類(lèi)藥物用于同一注射器中混合給藥”，因?yàn)槎呋旌蠒?huì)致酮咯酸析出[6]。其余3例病歷中記載“酮咯酸氨丁三醇注射液與地佐辛、地西泮連續(xù)靜脈滴注時(shí)輸液管內(nèi)出現(xiàn)了白色渾濁的液體”，可能是二者之間存在理化反應(yīng)，有不溶性微粒產(chǎn)生[9-10]。這需要加強(qiáng)配伍禁忌藥物之間的收集以及臨床用藥配伍的宣教，若二者需要聯(lián)合用藥時(shí)，建議在兩組液體之間用0.9%氯化鈉注射液進(jìn)行沖管。

3.2.5超年齡限制

處方點(diǎn)評(píng)中有5例年齡在1歲2～8個(gè)月的兒童單次im酮咯酸氨丁三醇注射液，其給藥劑量參照了說(shuō)明書(shū)2～16歲im劑量(每次1 mg/kg)。酮咯酸氨丁三醇注射液說(shuō)明書(shū)不推薦本品用于2歲以下的兒童，這是因?yàn)槟壳吧袩o(wú)兒童患者im酮咯酸氨丁三醇的藥動(dòng)學(xué)研究。考慮到其在兒童的清除率長(zhǎng)于成人，故建議醫(yī)師對(duì)于2歲以下的兒童選擇適宜的口服鎮(zhèn)痛藥物。

3.2.6其他不合理情況

處方點(diǎn)評(píng)中有2例病歷的護(hù)理記錄單中記載“患者應(yīng)用酮咯酸氨丁三醇注射液和頭孢哌酮舒巴坦后出現(xiàn)了面部的潮紅、立即停藥觀察，2 h后患者面部潮紅的現(xiàn)象消失”。酮咯酸氨丁三醇注射液的輔料中含有乙醇，且酮咯酸氨丁三醇注射液主要經(jīng)過(guò)肝臟代謝，而頭孢哌酮其母核7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)環(huán)的3位上有甲硫四氮唑(硫代甲基四唑)取代基，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與雙硫侖相似，與乙醇聯(lián)用時(shí)可抑制肝臟中的乙醛脫氫酶，使乙醇在體內(nèi)氧化為乙醛后不能再繼續(xù)分解，導(dǎo)致乙醛蓄積，從而引起雙硫侖樣反應(yīng)[11]，導(dǎo)致患者可出現(xiàn)面部潮紅、心動(dòng)過(guò)速等不同表現(xiàn)。輔料中含有乙醇引起雙硫侖樣反應(yīng)在其他文獻(xiàn)中亦有報(bào)道[12]，這就要求我們?cè)诠ぷ髦胁粌H要關(guān)注藥物本身的相互作用，也應(yīng)該關(guān)注藥物輔料引發(fā)的相互作用，以免因藥用輔料與西藥之間在體內(nèi)的相互作用而引發(fā)不良事件。

3.3 建議

本院是以骨科手術(shù)為主的專(zhuān)科醫(yī)院，NSAIDs類(lèi)藥物品種較多，且使用率較高，此次酮咯酸氨丁三醇注射液病歷點(diǎn)評(píng)結(jié)果顯示，本院應(yīng)用本品的合理性不容樂(lè)觀，建議醫(yī)院開(kāi)展系列NSAIDs類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用點(diǎn)評(píng)活動(dòng)，對(duì)不合理用藥突出的現(xiàn)象，集中進(jìn)行用藥知識(shí)培訓(xùn)和考核，同時(shí)拓展藥師審核醫(yī)囑的范圍，不僅要審核新開(kāi)醫(yī)囑，更應(yīng)審核新開(kāi)醫(yī)囑與現(xiàn)用醫(yī)囑之間的合理性，并及時(shí)通過(guò)信息平臺(tái)發(fā)布不合理應(yīng)用的現(xiàn)象，提高本院NSAIDs類(lèi)藥物合理應(yīng)用水平。