蒲地藍(lán)消炎口服液聯(lián)合干擾素對(duì)腸道病毒71型感染致手足口病患兒病情進(jìn)展和血清角蛋白18裂解片段M30及全長(zhǎng)片段M65的影響

黃振紅，趙保玲，王 芳

(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院感染性疾病科，鄭州 450000)

手足口病(hand-foot-mouth disease，HFMD)多發(fā)生于兒童，主要通過(guò)呼吸道、消化道及親密接觸等途徑進(jìn)行傳播，屬于常見(jiàn)的腸道病毒性感染疾病，其主要病毒包括腸道病毒71型(Enterovirus 71，EV71)。該病主要特點(diǎn)為感染性強(qiáng)、傳播快，臨床癥狀為手、足、口腔等部位的皰疹、皮疹，少數(shù)嚴(yán)重患者還可能出現(xiàn)肺水腫、腦脊髓炎、微循環(huán)障礙等，且預(yù)后差[1-3]。有相關(guān)研究顯示[4]，HFMD與肝功能異常、心肌異常及免疫功能紊亂有關(guān)。目前，HFMD的主要治療措施是對(duì)癥治療，且無(wú)特效藥[5]。近些年，蒲地藍(lán)消炎口服液治療HFMD取得較好的療效[6]。因此，本院在干擾素基礎(chǔ)上聯(lián)用蒲地藍(lán)消炎口服液治療EV71感染致HFMD的患兒，觀(guān)察兩種藥物聯(lián)合使用對(duì)患兒臨床療效、肝功能、血清角蛋白18(cytokeratin 18，CK18)裂解片段M30(CK18-M30)和全長(zhǎng)片段M65(CK18-M65)水平的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年5月～2018年10月本院收治的260例HFMD患兒的臨床資料及隨訪(fǎng)資料，將其分為對(duì)照組(n=130)和觀(guān)察組(n=130)。對(duì)照組：男性63例，女性67例；年齡 1～5歲，平均年齡(2.28±1.21)歲。觀(guān)察組：男性66例，女性64例；年齡1～6歲，平均年齡(3.54±2.02)歲。兩組年齡、性別等一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究已通過(guò)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合《手足口病診療指南(2010年版)》對(duì)HFMD的診斷標(biāo)準(zhǔn)者。② 病原學(xué)確認(rèn)EV71感染致HFMD者。③ 出疹期者。④ 自愿參加本研究并簽署知情同意書(shū)者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 對(duì)本研究藥物過(guò)敏者。② 病程大于3天者。③ 依從性差者。④ 伴有心、肝、腎或肺等臟器嚴(yán)重功能不全者。

1.2 治療方法

兩組患者需根據(jù)相關(guān)臨床癥狀進(jìn)行補(bǔ)液、抗感染、退熱等預(yù)防處理。對(duì)照組：采用重組人干擾素α2b噴霧劑(假單胞菌)[天津未名生物醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20030028，規(guī)格：10 ml/支]涂于皰疹處，每一皰疹處噴1～2次，tid。觀(guān)察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用蒲地藍(lán)消炎口服液(濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20030095；規(guī)格：每支裝10 ml)，患兒6個(gè)月～1歲，口服5 ml，tid；患兒1～3歲，口服10 ml，bid；患兒4～6歲，口服10 ml，tid。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

1.3.1臨床療效

顯效：治療5天內(nèi)，患兒手足皮疹、口腔潰瘍消失，體溫達(dá)到正常，未發(fā)生不良反應(yīng)；有效：治療5天內(nèi)，患兒手足皮疹、口腔潰瘍明顯減少，體溫達(dá)到正常，未發(fā)生不良反應(yīng)；無(wú)效：治療5天內(nèi)，患兒手足皮疹、口腔潰瘍未得到緩解，甚至加重，體溫未恢復(fù)正常，或出現(xiàn)心肺功能衰竭、神經(jīng)系統(tǒng)受累等不良反應(yīng)[7]。總有效率=顯效率+有效率。

1.3.2臨床癥狀消退時(shí)間

記錄兩組患兒臨床癥狀消退時(shí)間，包括皮疹、潰瘍消退時(shí)間、發(fā)熱消退時(shí)間、痊愈時(shí)間。

1.3.3心肌酶譜、CRP、ALT、CK18-M30、CK18-M65水平

抽取患兒外周靜脈血4 ml，放于EDTA抗凝管內(nèi)，靜置30 min，1000 r/min離心15 min，取上清液放置-20 ℃冰箱待測(cè)：① 使用PA-600特定蛋白分析儀及配套試劑檢測(cè)C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)。② 使用日立7600全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定心肌酶譜[磷酸肌酸激酶同工酶(myocardial zym ogram，CK-MB)、磷酸肌酸激酶(creatine phosphokinase，CK)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)]、肝功能[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)]、CK18-M30、CK18-M65水平。試劑盒由上海閃譜生物科技有限公司提供。按照試劑盒說(shuō)明書(shū)對(duì)血清CK-MB、CK、LDH、ALT、CK18-M30、CK18-M65水平進(jìn)行檢測(cè)。

1.3.4不良反應(yīng)

統(tǒng)計(jì)兩組患兒用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生率，包括腹瀉、胃腸道反應(yīng)、皮膚過(guò)敏。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

對(duì)照組與觀(guān)察組臨床總有效率分別為79.23%和95.38%(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較 n=130，n(%)

2.2 臨床癥狀消退時(shí)間

觀(guān)察組臨床癥狀消退時(shí)間均短于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床癥狀消退時(shí)間比較 天

2.3 心肌酶譜、ALT及CRP水平變化

治療前，兩組心肌酶譜(CK、LDH、CK-MB)、ALT及CRP水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。與治療前相比，兩組治療后CK、LDH、CK-MB、ALT、CRP水平均有所降低，且觀(guān)察組降低程度大于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前和治療后心肌酶譜、ALT及CRP水平變化比較

2.4 血清CK18-M30、CK18-M65水平變化

治療前，兩組CK18-M30、CK18-M65水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。與治療前相比，兩組治療后CK18-M30、CK18-M65水平均有所降低，且觀(guān)察組降低程度大于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前和治療后血清CK18-M30、CK18-M65水平變化比較

2.5 不良反應(yīng)

對(duì)照組與觀(guān)察組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為21.54%和11.54%(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組治療期間不良反應(yīng)比較 n=130，n(%)

3 討論

兒童感染HFMD的病毒有20多種，其中以Cox A16、EV71為主，具有較強(qiáng)的傳染性。病毒從呼吸道進(jìn)入，直達(dá)消化道，可在呼吸道及消化道的局部黏膜上進(jìn)行增殖，也可根據(jù)血液擴(kuò)散至全身多個(gè)器官，嚴(yán)重時(shí)可損害患兒心肌及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引發(fā)神經(jīng)源性肺水腫等嚴(yán)重不良反應(yīng)[8-9]。

蒲地藍(lán)消炎口服液主要成分為板藍(lán)根、黃芩、蒲公英、苦地丁。板藍(lán)根含有β-谷甾醇、靛苷，蒲公英含有豆甾醇、甾醇等，可抑制細(xì)菌、病毒；黃芩含有黃芩苷元等，除能抑制細(xì)菌、病毒外，還能消炎、解熱、抗過(guò)敏[10-12]。干擾素主要利用DNA重組技術(shù)生成水溶性蛋白質(zhì)，使特殊膜受體與細(xì)胞表面結(jié)合，從而抑制感染病毒細(xì)胞的復(fù)制[13]。同時(shí)，干擾素還可提高K和T細(xì)胞的活性物質(zhì)，誘導(dǎo)產(chǎn)生淋巴細(xì)胞，抑制病毒，提高患兒免疫力及機(jī)體抗病毒能力，促進(jìn)患兒盡早恢復(fù)健康[14]。

肝功能異常是HFMD常見(jiàn)的不良反應(yīng)，通過(guò)壞死肝細(xì)胞分泌酶，來(lái)反映肝功能異常，同時(shí)可通過(guò)肝功能異常程度來(lái)判斷患兒病情嚴(yán)重程度[15]。在本研究中，兩組治療后ALT水平均有所降低，且觀(guān)察組降低程度大于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明聯(lián)合治療能有效改善肝功能。CRP屬于肝臟合成的急性時(shí)相蛋白，能加大組織損傷程度，誘導(dǎo)淋巴、單核細(xì)胞功能紊亂，與炎癥反應(yīng)程度具有一致性[16-17]。CK、LDH、CK-MB是臨床中使用較多的心肌酶譜指標(biāo)，當(dāng)患兒心肌細(xì)胞受到破壞時(shí)，心肌酶會(huì)流入血液中，造成心肌酶譜各指標(biāo)增加。因此，心肌酶譜是提示心肌損傷嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)之一[18]。在本研究中，兩組治療后CK、LDH、CK-MB、CRP水平均有所降低，且觀(guān)察組降低程度大于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明聯(lián)合治療能有效改善患兒心肌功能，減少炎癥反應(yīng)，抑制CRP釋放。

CK18位于染色體12q13位置上，是構(gòu)成細(xì)胞骨架的重要結(jié)構(gòu)蛋白，屬于細(xì)胞角蛋白家族。壞死肝細(xì)胞釋放的完整CK18蛋白或新表位蛋白片段被稱(chēng)為CK18-M65片段，是反映細(xì)胞總體死亡水平、肝細(xì)胞凋亡或壞死的重要標(biāo)志之一[19-20]。當(dāng)CK18在特定點(diǎn)被剪切時(shí)，會(huì)暴露凋亡特異抗原點(diǎn)位Asp396，含有該表位的CK18片段被稱(chēng)為CK18-M30片段，是標(biāo)志肝細(xì)胞凋亡的重要指標(biāo)之一[21]。相關(guān)研究顯示[22]，CK18-M30、CK18-M65表達(dá)水平與HFMD病程程度具有一定關(guān)系，隨著病程嚴(yán)重程度增加，CK18-M30、CK18-M65水平增加。這說(shuō)明CK18-M30、CK18-M65表達(dá)可作為檢測(cè)HFMD嚴(yán)重程度的重要方法之一。在本研究中，與治療前相比，兩組治療后CK18-M30、CK18-M65水平均有所降低，且觀(guān)察組降低程度大于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明聯(lián)合治療能有效降低血清CK18-M30、CK18-M65水平，緩解病情嚴(yán)重程度。對(duì)照組與觀(guān)察組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為21.54%和11.54%(P<0.05)，說(shuō)明聯(lián)合治療能有效降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，蒲地藍(lán)消炎口服液聯(lián)合干擾素治療EV71感染致HFMD患兒，能有效提高臨床療效，減輕患兒肝功能損害，增強(qiáng)患兒免疫功能，減少心肌損傷，降低血清CK18-M30、CK18-M65水平，抑制炎癥反應(yīng)，減少不良反應(yīng)發(fā)生率，值得臨床進(jìn)一步推廣。