托伐普坦治療腎臟疾病的應用

姚安琪，鄭艷輝

（1.南京中醫藥大學，江蘇 南京 210029；2.南京中醫藥大學附屬南京中醫院腎病科，江蘇 南京 210001）

托伐普坦（tolvaptan，TLV）從2009 年被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市后，被廣泛應用于合并低鈉血癥的心力衰竭水腫及肝硬化腹水的治療，在中國已被批準用于心力衰竭、肝硬化、稀釋性低鈉血癥等。而對于腎功能不全、腎損害高風險、合并CKD 等腎臟疾病的患者，研究顯示[1]，托伐普坦可能有腎功能保護的作用，降低了患者腎損傷發生及惡化幾率，且可能有改善腎功能和預后、減少住院次數的長期效果，對心力衰竭伴CKD4 期、5 期的患者可以延長透析開始的時間，但其機制尚不完全明確，可能是集合管的殘余腎功能對其抑制游離水的再吸收至關重要[2]。因此，將TLV 運用到治療腎臟疾病中有著較為優勢的作用機制及臨床療效，應用前景廣闊，本文就其近年來在各腎臟疾病中的應用及療效做一介紹。

1 作用機制

精氨酸血管加壓素（arginine vasopressin，AVP）又稱抗利尿激素，在下丘腦產生并儲存于垂體后葉，AVP 有3 種受體（V1A、V2、V1B），介導著不同的生理作用，而AVP 與V2 受體結合刺激生成細胞內環磷酸腺苷（cAMP）并激活水通道蛋白-2 在集合管細胞的細胞膜上形成水通道，使得自由水被吸收[3]。集合管對水的重吸收量取決于主細胞對水的通透性，而這又取決于頂端膜水通道蛋白-2 的數量，AVP 則參與這一調節過程。托伐普坦為選擇性血管加壓素V2 受體拮抗劑（V2RA），主要通過阻滯AVP 與腎臟集合管基底側膜上血管加壓素V2 受體結合，可阻斷其活性，抑制cAMP 生成和積聚，使水通道蛋白-2不能移動到細胞膜表面，導致由V2 受體介導的腎臟水重吸收減少從而增加自由水的清除，降低容量負荷，達到利尿效果，過程中不排鈉，故可升高血鈉水平[4]。

2 腎臟疾病治療

2.1 心腎綜合征 Ronco C 等[5]提出了心腎綜合征（cardiorenal syndrome，CRS）即心臟和腎臟其中一個發生急、慢性功能異常，導致另一個功能不全，目前較為公認。其中主要因素是神經激素的活性化，與腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）和AVP 有關。心力衰竭導致心輸出量/心臟指數（CO/CI）降低，腎灌注壓下降，分別導致壓力感受器和RAAS 激活，刺激AVP（非滲透途徑）的釋放，而托伐普坦起效機制有效治療這類疾病[6]。季瑞芬等[7]選取26 例慢性2型心腎綜合征合并低鈉血癥老年患者，發現治療后均出現血鈉升高，尿量增加，療程3 d 后浮腫緩解，血壓下降，N-proBNP 明顯下降（P＜0.01），eGFR 較前無持續下降，第10 日eGFR 略升高（P＜0.05）。楊文等[8]研究發現，在治療超高齡Ⅰ型心腎綜合征患者時，使用托伐普坦聯合呋塞米，患者心衰癥狀好轉，周圍靜脈壓下降，血肌酐及胱抑素較前下降。Katsumata M 等[9]也證明在使用托伐普坦后患者體重減輕，尿量明顯增加，尿液滲透壓降低，且未出現血肌酐水平的上升或其他腎功能的惡化。Tominaga N 等[10]認為治療CRS 托伐普坦聯合呋塞米較呋塞米加量，能取得更大利尿效果。這些臨床研究表明托伐普坦用于CRS，可使心衰癥狀好轉且對腎功能無明顯影響。在CRS 的防治中，TLV 可有效減輕體液潴留，對緩解心衰癥狀有較大優勢，且在利尿的同時不刺激神經激素，不激活RAAS，對腎功能影響小，故腎功能減退時仍可以使用普坦類藥物，但血肌酐濃度＞221 μmol/L 時，普坦類的藥效將變弱[10]，在GFR＜20 ml/min 的急、慢性腎功能不全的患者，由于腎功能明顯減退，普坦類藥物不出現水利尿，但當GFR＞50 ml/min 時，則仍能引起水利尿[11]，托伐普坦為這類患者提供了新的診療思路。

2.2 肝腎綜合征 肝腎綜合征（HRS）是嚴重肝病病人病程后期發生的功能性腎衰竭，以血流動力學改變、腎功能損傷和內源性血管活性物質異常為特征的一種綜合征。肝硬化腹水病人，當有細菌感染、利尿劑使用過度、大量放腹水、上消化道出血及膽汁淤積性黃疸等，均可誘發HRS[4]。研究顯示[12]，常規利尿劑治療HRS 效果不佳，且有可能加重腎功能損害，但TLV 可使患者尿量顯著增多，糾正低鈉血癥，且幾乎不影響心臟、腎臟功能，不增加肝性腦病、食管靜脈曲張破裂出血及HRS 的發生率。樸蓮淑[13]研究了托伐普坦聯合白蛋白治療肝硬化合并2 型肝腎綜合征的療效，發現治療后患者尿量增加，肌酐、血清尿素氮較前無明顯上升，結果顯示有效率達60.42%。表明TLV 能有效治療肝腎綜合征患者水腫癥狀，且不易導致腎功能進一步惡化。

2.3 腎病綜合征 腎病綜合征（NS）患者主要表現為大量蛋白尿，低蛋白血癥，血漿膠體滲透壓下降，血容量減少，促進RAAS 活性化，AVP 分泌增加，水鈉潴留。葉楠等[14]關于NS 水腫的小樣本研究顯示，納入的非低血容量、血鈉正常NS 水腫患者12 例在治療后所有患者尿量明顯增加，體重明顯減少，水腫和腹水伴隨其消失或減輕，但隨療程延長，托伐普坦利尿效果有減輕傾向，而治療過程中無血栓栓塞、低血壓和（或）急性腎損害等副作用，認為小劑量短期應用托伐普坦治療非低血容量、血鈉正常的NS 水腫，限制氯化鈉入量為3 g/d，密切監測血鈉變化，進行相應的治療調整（血鈉升高＞145 mmol/d 時，TLV 停用1 天），發生高鈉血癥可能性小，同時可產生較好利尿效果，且無嚴重副作用出現。Park ES 等[15]報道了1 例托伐普坦治療腎病綜合征伴難治性水腫，患者在口服強的松龍，速尿聯合螺內酯等治療后，水腫卻沒有改善，口服托伐普坦起始劑量15 mg/d，后增加至30 mg/d，患者尿量急劇增加到約5.5 L/d，使用托伐普坦4 d 后，患者體重下降約9 kg，水腫癥狀得到明顯改善。Shimizu M 等[16]、Tanaka A 等[17]也報道了類似病例。且有研究表明[18]低蛋白血癥時，血清白蛋白水平更低的組對TLV 反應性更高，認為血清白蛋白水平可預測CKD 患者對TLV 的體液反應，TLV可改善體液潴留，尤其是在低蛋白血癥患者。TLV 指南未推薦其可用于NS 水腫的治療，且臨床中未廣泛使用，其原因主要考慮NS 較少發生低鈉血癥，約33%NS 患者有低血容量，而伴低血容量的水腫并不是V2RA 治療適應證，此時若過度利尿則有出現血栓栓塞并發癥、低血壓和（或）急性腎損害等嚴重副作用可能[14]。但上述研究表明，TLV 在臨床使用時取得好的療效，因此需進一步研究其有效性及安全性。

2.4 利尿劑抵抗 在心衰后期或持續使用利尿劑、腎功能不全、低蛋白血癥等情況下，傳統利尿劑除導致電解質紊亂、腎功能惡化等不良反應外，還易發生利尿劑抵抗，目前對此的治療方法主要有限制鹽的攝入、增加利尿劑劑量或聯合使用不同靶點的利尿劑、增加腎血流的藥物及通過血液超濾等清除水分。大劑量、長期的利尿劑使用反而可能加重腎臟損傷，TLV 則不排鈉增加自由水的排出，在不激活RAAS下，增大腎臟血流、減少腎血管阻力，提高GFR，在利尿劑抵抗時仍可發揮作用。Kinugawa K 等[19]進行了一項前瞻性、多中心的觀察性研究，納入1053 例有液體潴留的心力衰竭且有利尿劑抵抗的患者，治療后均出現體重下降及尿量增加。Inomata T 等[20]也得出TLV 治療心力衰竭液體潴留且伴有利尿劑抵抗、腎功能損害的患者[（GFR＜45 ml（min·1.73 m2）]，托伐普坦組較呋塞米組，尿量變化更明顯，且血肌酐升高較小的結論。這些研究均顯示托伐普坦可作為利尿劑抵抗時的一個可選治療手段。

2.5 常染色體顯性多囊性腎病 常染色體顯性多囊性腎病（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）是一種單基因遺傳腎病，其特征主要是伴隨疼痛相關的雙腎多發囊腫并進行性增長，患者可出現高血壓、血尿、蛋白尿或腎功能漸進性喪失，腎囊腫形成的機制尚不完全清楚，研究表明[21]cAMP 可刺激上皮細胞增殖，促進液體分泌，在腎囊腫的增長機制中具有核心作用，AVP 作用位于ADPKD 囊腫形成周圍的集合管、遠曲小管的V2 受體，刺激胞內cAMP 產生。托伐普坦作為加壓素V2受體拮抗劑，能抑制AVP 誘導的多囊腎細胞內cAMP 積聚，通過減少腎包囊細胞增生和液體分泌，抑制囊腫生長，使腎總體積中度到顯著的減少，并改善了腎功能，是近年來唯一被批準（歐盟、日本）用于藥理性治療ADPKD 的藥物，前景可觀。Torres VE等[22]進行了多中心、雙盲、為期3 年的試驗，選取1445 例ADPKD 患者，研究發現托伐普坦組總腎容量每年增加2.8%，而安慰劑組總腎容量每年增加5.5%，且腎功能惡化率、腎臟疼痛出現率更低，復合終點更有利，證明托伐普坦延緩腎功能下降，兩組不良反應發生率較接近，但TLV 組不良事件與失水增加有關（口渴、多尿、夜尿和多飲），而安慰劑組不良事件與ADPKD（腎痛、血尿、尿路感染、背痛）相關，而TLV 組有1.2%的患者因肝功能異常停藥。對于其安全性Torres VE 等[23]后又進行了為時兩年的治療晚期ADPKD（eGFR 25～60 ml/min）的臨床觀察，發現TLV 組晚期ADPKD 患者1 年內GFR 下降速度慢于安慰劑。但TLV 組681 例患者中有38 例（5.6%）出現丙氨酸轉氨酶水平升高（至正常范圍上限的3 倍以上），安慰劑組685 例患者中有8 例（1.2%）出現丙氨酸轉氨酶升高，但停藥后轉氨酶水平升高是可逆的。Casteleijn NF 等[24]研究證明托伐普坦可降低腎臟疼痛事件的發生率，但與患者的腎臟疼痛易感因素無關，可能部分原因是ADPKD 相關并發癥的減少。TLV 長期使用需要仔細考慮并權衡利弊，但它為延緩處于有疾病危險或有證據表明疾病進展的患者中ADPKD 的進展提供了有價值的治療選擇[25]。

2.6 預防造影劑腎病 造影劑誘發的急性腎損傷（CI-AKI）是造影劑最嚴重的不良反應之一，尤其是慢性腎臟病患者，一旦發生，其治療策略，包括穩定血流動力學參數和維持正常液體電解質平衡，類似于對其他類型的急性腎損傷的管理。Lee WC 等[26]報道了1 例患者，58 歲，女性，因“間歇性心絞痛行冠狀動脈造影術”，既往有CKD3 期及糖尿病病史，術后出現肌酐從2.0 mg/dl 增長至3.17 mg/dl，尿量逐漸降至220 ml，予以生理鹽水水化配合速尿60 mg/d，但尿量仍＜1000 ml/d，肌酐進一步上升，后予口服TLV15 mg/d 治療1 天后，尿量增加到每8 小時1000～1500 ml，癥狀好轉，血肌酐6 d 后恢復到2.05 mg/dl，12 d 后為1.38 mg/dl。Yamashita K 等[27]研究也認為與單純水化相比，TLV 聯合水化是預防CI-AKI 的一種更安全的方法，同時可預防心衰的惡化及慢性腎臟病患者CI-AKI 的發生，且7.5 mg 的劑量可能比15 mg 更安全。上述研究表明，TLV 在預防和治療造影劑腎病，尤其腎功能不全、電解質紊亂患者具有優勢。

3 總結

托伐普坦與傳統利尿劑相比，不增加電解質排泄，不激活RAAS，僅作用于水通道蛋白，減少水的重吸收而發揮利尿作用，避免袢利尿劑常見的電解質紊亂、腎功能損害等不良反應。托伐普坦以口干、口渴和自由水清除過快導致的高鈉血癥及肝損為幾個常見的不良反應，且需警惕出現高鈉血癥，在使用時建議3 d 內復查血鈉氯水平，若用藥過程中疑似發生肝損，應停藥觀察，若確診為托伐普坦導致的肝損，應立即停藥。目前較多臨床試驗肯定了TLV 在治療各種腎臟疾病中的效果，并非局限于指南中的適應證。總的來說，托伐普坦對腎功能嚴重下降的患者具有挑戰性，但托伐普坦價格較貴，臨床使用率低，其安全性、療效還需要更多更大樣本的臨床試驗證實。