肺異時性二重癌2 例臨床報道及文獻學習

陶智會，于小偉，胡 瓊

（上海市嘉定區中醫醫院腫瘤科，上海 201899）

肺癌是目前全世界范圍內發病率和病死率最高的惡性腫瘤[1]。肺癌分為小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)，非小細胞肺癌又可分為鱗癌和腺癌，其中鱗癌較早發生淋巴和血行轉移，術后局部復發率較高；腺癌可單發或多發，血道和淋巴轉移是其主要轉移途徑。小細胞肺癌(SCLC)作為一種肺神經內分泌腫瘤，其特點是惡性程度高，較容易出現轉移，且大多數病例確診時已是晚期，預后較差，化療、放療是其主要的治療方法[2]。不同組織學類型來源的癌對相同化療方案的反應略有不同，因此臨床上應特別重視肺癌的病理類型，尤其SCLC 和NSCLC。多重癌（multiple primary cancer，MPC）是指在同一宿主的單個或多個器官同時或異時發生2 個或2 個以上原發性惡性腫瘤[3]。其發生率國內外報道不太一致，美國2005～2009 年的發生率為19%[4]，國內僅為0.52%～2.45%[5]。臨床上多重癌誤診率高，常誤診為癌的復發或轉移，且有時漏診其中一種癌，因此要有足夠的認識和警惕。目前國內肺異時性多重癌的報道較少，現僅就臨床上兩例肺異時性二重癌進行臨床報告及文獻復習，以期對多重肺癌的診治有所啟發，減少臨床誤診誤治，報道如下。

1 臨床資料

病例1，王某，男，75 歲，于2016 年1 月14 日體檢發現右上肺占位，后行穿刺活檢提示：腺癌。于2月6 日、3 月2 日行培美曲塞（江蘇豪森藥業，國藥準字：H20051287，規格：500 mg）+順鉑（齊魯制藥，國藥準字：H37021362，規格：20 mg）輔助化療，4 月15 日行VATS 右肺上葉切除術，腫塊大小：1.2 cm×1.2 cm×1.1 cm，術后病理（A175744）：浸潤性腺癌，伴乳頭狀、腺泡成分，脈管內癌栓。淋巴結4+/5 組見癌轉移。免疫組化：（4R 細胞塊）見非小細胞癌，結合免疫酶標傾向腺癌細胞。酶標：CK（+）、TTF-1（+）、P40（+）、CD56（-），(11RS 細胞塊)見少量非細胞癌細胞。結合免疫酶標傾向腺癌。酶標：CK（+）、TTF-1（+）、P40（+）、CD56（-）。病理分期：PT1aN2M0，2016年6 月4 日、2016 年7 月16 日行培美曲塞+奈達鉑（齊魯制藥，國藥準字：H20050563，規格：10 mg）化療，后定期檢查隨訪。2017 年2 月份發現左下肺結節增大，于2017 年3 月2 日行VATS 左肺下葉楔形切除術，腫塊大小：3.5 cm×3 cm×2.5 cm，術后病理（B17-02529）：（左下葉楔切肺）小細胞癌，酶標：CK（+）、TTF-1（+）、NaPsinA（-）、P40（+）、CD56（+）、SYN（+）、ChgA（+）、Ki-67（80%），于2017 年5 月3日、2017 年6 月5 日行依托泊苷注射液（齊魯制藥，國藥準字：H20143143，規格：5ml：0.1g）＋順鉑靜脈化療2 療程，后長期西醫對癥及中醫治療，2018 年8月23 日發現骨轉移，定期行骨治療，2019 年1 月23日因并發呼吸衰竭死亡。

病例2，李某，男71 歲，于2014 年1 月份肺部體檢發現右肺占位性病變，后2014 年1 月20 日行右肺上葉切除術，腫瘤大小：3.5 cm×4.5 cm×3 cm，術后病理（140396）：浸潤性腺癌（腺泡及乳頭為主型伴粘液分泌及壞死），侵及臟層胸膜下組織，病理分期pT2aN0M0，Ib 期。術后吉西他濱（江蘇豪森藥業，國藥準字：H20030104，規格：1.0 g）+順鉑化療4 療程，定期檢查隨訪，中醫藥治療。2017 年5 月發現右下肺結節，隨訪至2017 年11 月發現結節進行性增大，于2017 年11 月22 日行VATS 右下肺葉切除術，腫塊大小：2.5 cm×2.5 cm×1 cm，病理診斷：鱗狀細胞癌，中分化，累及細支氣管及周圍肺泡腔內見癌組織；未見淋巴結轉移。免疫組化：CK5/6（+）、CK7（-）、Syn（-）、TTF-1（+）、Ki-67（+約30%）、NaPsinA（-）、P40（+）、CD56（+）、SYN（+）、ChgA（+）、CgA（-）、P63（+）、P40（+）、34βE12（+）。病例分期：T1cN0M0，Ia3 期。術后定期隨訪，中醫藥治療，未發現復發及轉移，目前存續狀態。

2 討論

有研究顯示[5]，超過80%的原發癌發生在單獨或獨立系器官系統，在同一組織或器官的占13.2%，最常見的是乳腺、結腸、肺和皮膚。原發性肺癌及轉移性肺癌臨床上多見，但肺部多原發癌尤其是不同病理類型多原發癌雖然有一定的發病率，但臨床少有報道，究其原因可能有：①肺多重癌本身發病率較低，尚未引起醫生及患者重視。②容易誤診誤治，首先肺部為癌癥易轉移臟器之一，從一元論解釋臨床醫生較易首先考慮轉移，缺少考慮不同來源腫瘤類型意識；再者在臨床治療中，不同類型腫瘤，可能在某一階段對同一治療方案有效果，所以很難去考慮其他來源腫瘤。③患者配合意愿低下，支氣管鏡、肺穿刺活檢等有創性檢查實施困難。④通過臨床觀察，患者確診多重癌后，如有其它臟器轉移，則生存期較短，不利于進一步明確腫瘤類型及進行針對性的治療。

近年來國內多重癌的報道逐漸增多，最多見五重癌的報道[6]，這與檢查手段的進步、多重癌的早期發現及治療方法的改進均有關。多重癌的發病機制目前仍不清楚，其病因可能與下列因素有關[3,7，8]：①可能與較強的致癌因素長期作用有關：長期暴露于煙草、酒精、紫外線、黃曲霉素等致癌因素影響下，容易導致癌癥發生，有研究證實，煙草和酒精相關多原發癌約占35%。以上兩例患者均有較長吸煙病史且第一例患者首次發現后未完全戒斷，可能與該患者腫瘤的發生與發展具有一定的關系。②個體及器官易感性：多臟器的多重癌可能存在個體易感性，臨床上四重癌、五重癌的報告可能與個體內環境相關，同一臟器的患者或可用區域癌化（field cancerization） 理論來解釋，區域癌化的概念由slauhgetr 于1953 年提出，它是指在致癌因素影響下，特定器官(本報道的肺癌)的某一個或一組細胞積累遺傳學改變，轉化為癌前細胞，進一步克隆性增殖而成為癌前區域，在致癌因素繼續作用下，某些癌前細胞進一步積累基因組變化而表現出惡性腫瘤的表型，但同時，那些沒有進一步轉化的、無組織學改變的癌前細胞仍存在于這一區域，這個癌前病變的區域稱為區域癌化。目前多見消化道、婦科、頭頸部多重癌的報道可能與區域癌化有關。③遺傳因素：有明顯家族史者，其患腫瘤及多重癌的概率較高。④腫瘤治療方式：目前放射治療可導致第二原發癌已經得到證實[5]，特別是容易暴露的：甲狀腺、皮膚、乳房、骨骼、腦和軟組織等多因過度的放射治療導致第二原發癌的發生。1973 年美國國立癌癥研究所對20 種化療藥作了為期24 周的動物引癌試驗，其中12 種藥物被證明引起小鼠肺腫瘤，實驗證明烷化劑可以通過DNA 堿基烷基化而形成DNA 雙鏈交聯，損傷斷裂、DNA 加合物形成而導致基因突變，染色體變異、細胞轉化和動物致癌。順鉑在多種試驗中顯示具有致突變和致癌性，是潛在的人類致癌原以上兩例患者均接受了含鉑藥物為主的標準化療方案，或是在治療過程中造成了致癌基因突變最終造成了第二原發癌的發生，同樣作為靶向治療、免疫治療、異體移植等的腫瘤治療方式，也可能引起第二腫瘤的發生與發展。

兩例患者均為老年男性患者，確診時均屬早期肺癌，同樣接受了含鉑藥物為主的兩藥聯合化療，在手術及術后治療方式，腫瘤分期方面均具有相似性，不同的是，兩例患者再次發生腫瘤的病理類型具有一定的差別，首例患者再發為小細胞肺癌，第2 例患者再發為肺鱗癌，治療方案亦有所差別，預后差別也較大，小細胞肺癌惡性程度較高，加之患者不注意生活方式的調整，仍處煙草等致癌因素中，很快出現其他臟器轉移，預后不良。反觀第2 例患者，兩原發癌均屬早期，經積極手術及化療防治，加上良好的生活方式及中醫藥干預，取得了較為滿意的預后。通過兩例患者比較，可發現影響多原惡性腫瘤的因素是多方面的，一方面，手術、化療等治療手段或可影響第二原發腫瘤的發生與發展，另一方面，個體易感性及不良的生活方式也有可能導致第二腫瘤的發生，影響腫瘤的預后。

目前我國臨床多重癌發病率呈現上升趨勢，但仍多以個案報道方式論述，較少有大規模流行病學及診斷、治療、發病機制等研究，因此需要引起臨床醫生足夠的重視[13]。其次，如何通過現有醫學手段快速檢測鑒別出多原發惡性腫瘤，通過精準醫療確定行之有效的多原惡性腫瘤治療方法等都是目前我們應努力的研究方向。再者，臨床治療中醫務工作者需密切隨訪腫瘤病人，加大相關知識普及力度，提高患者防病意識，改變不良生活方式，進一步降低多原發癌的發生幾率或早發現癌癥，提高患者的生存質量。