他汀類藥物致肌肉不良事件的風(fēng)險識別及應(yīng)對策略的研究進(jìn)展

于一江

淮安市中醫(yī)院，江蘇 淮安 223001

他汀類藥物為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A，HMGCoA）還原酶抑制劑，是廣泛使用的降膽固醇類藥物，在降低各種高危人群的心血管疾病（Cardiovascular Diseases，CVD）發(fā)病率和死亡率方面具有顯著的臨床療效，因此，他汀類藥物在心血管疾病預(yù)防中得到廣泛應(yīng)用［1,2］。大多數(shù)患者通常對他汀類藥物耐受良好，但在某些情況下還是存在不耐受的情況。2014年1月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）發(fā)布了關(guān)于他汀類藥物風(fēng)險報告的建議，他汀類藥物的臨床受益無可爭議，但必須謹(jǐn)慎對待并了解其不良反應(yīng)［3］。其中，從臨床上普通的良性肌痛到罕見且危及生命的橫紋肌溶解癥［4］仍是迄今為止最常見的臨床主訴。實際上，臨床試驗中的肌病發(fā)生率往往存在人為降低的問題，這是因為所采用的排除標(biāo)準(zhǔn)（即多種合并癥、他汀類藥物的代謝、腎或肝功能的降低、風(fēng)濕病或肌肉骨骼疾病）往往將他汀類藥物相關(guān)不良事件高風(fēng)險的患者排除在外［5］。

1 他汀類藥物致肌肉不良事件的病理生理學(xué)基礎(chǔ)

他汀類藥物致相關(guān)肌病的確切病理生理學(xué)成因，目前尚不十分清楚，這主要是因為缺乏生化標(biāo)記所致。他汀類藥物引發(fā)肌痛的多數(shù)患者，其肌酸激酶（Creatine Kinas，CK）水平往往是正常的。因此，具有較高靈敏度的新型生物標(biāo)志物將具有重要意義［6］。Draeger［7］報告幾乎所有使用他汀類藥物的患者即使沒有癥狀也發(fā)生肌肉結(jié)構(gòu)異常。接受他汀類藥物治療后，即使僅發(fā)生輕度肌肉疾病的患者，通常也會表現(xiàn)出代謝性肌肉病變和線粒體縮醛酶的消耗，這與脂肪氧化減少和線粒體縮醛功能障礙有關(guān)［8］。Toth等［9］的研究報道指出，受試者除他汀類藥物外通常對其他降脂療法也均不耐受，這表明肌病在某些情況下可能是由于自身降血脂所致，而不是對高水平的他汀類藥物的簡單藥物動力學(xué)反應(yīng)，這種現(xiàn)象可能是由于特殊骨骼肌細(xì)胞的脆弱性所造成的。因此，肌肉癥狀可能與減少的重要代謝產(chǎn)物如異戊二烯、類異戊二烯、泛醌或輔酶Q10相關(guān)，而他汀類藥物在其代謝途徑的早期階段阻斷了膽固醇的合成。Draeger等［10］的研究指出，他汀類藥物引起肌痛的分子機(jī)制也可能與其在神經(jīng)元-肌肉中終板的作用機(jī)制有關(guān)，它們在細(xì)胞肌肉膜上充當(dāng)強(qiáng)效的氯離子通道拮抗劑。同時，根據(jù)Hanai等［11］的研究，他汀類藥物被證實可誘導(dǎo)atrogin-1基因表達(dá)上調(diào)，后者是相關(guān)骨骼肌萎縮的關(guān)鍵基因。此外，參與他汀類藥物代謝的細(xì)胞色素酶基因家族和流入/流出系統(tǒng)基因上的單個變異也可能影響他汀類藥物治療期間的肌肉不良事件這一治療終點。

2 他汀類藥物致肌肉不良事件的相關(guān)動物實驗

Füzi等［12］為研究氟伐他汀等他汀類藥物對骨骼肌的影響，建立了一種高膽固醇水平的動物模型，后者膽固醇水平上升了7倍以上［從（1.5±0.1）mmol/L上升到（10.7±2.0）mmol/L］，低密度脂蛋白/高密度脂蛋白比值顯著增加［從（0.29±0.02）上升到（1.56±0.17）］。而后者經(jīng)他汀治療后，反映肌肉損傷的血肌酸激酶水平升高，提示肌肉萎縮情況已發(fā)生。他汀治療組指長伸肌的橫截面積明顯減少。他汀類藥物還能抑制骨骼肌管在培養(yǎng)過程中的增殖和融合。與此相一致，他汀處理的衛(wèi)星細(xì)胞和肌管中靜息細(xì)胞內(nèi)鈣濃度降低。實驗結(jié)果清楚地表明，服用他汀類藥物會導(dǎo)致肌病，其特征是肌肉力量降低，血漿CK水平升高。

3 他汀類藥物致肌肉不良事件的相關(guān)臨床試驗

3.1 氟伐他汀與辛伐他汀的比較研究Bruckert等［13］的PRIMO研究比較了大劑量他汀類藥物（阿托伐他汀、辛伐他汀和氟伐他汀）的療效。相關(guān)肌肉不良事件的分析顯示，氟伐他汀治療的肌肉癥狀發(fā)生率最低，僅為5.1%；而接受高劑量辛伐他汀的患者發(fā)生率最高，占比18.2%。值得注意的是，Ganga等［14］報道了頗為意外的研究結(jié)果，在應(yīng)用氟伐他汀的其他五項臨床試驗中，沒有一項報告有任何肌肉不良事件問題。另一方面，F(xiàn)DA［15］報告的肌肉不良事件整體發(fā)病率中，辛伐他汀在20 mg劑量時，發(fā)病率約占0.02%，40 mg劑量時為0.08%，80 mg劑量時為0.53%，表明辛伐他汀肌肉不良事件似乎是劑量依賴的。這些觀察結(jié)果與膽固醇和同型半胱氨酸水平進(jìn)一步降低的有效性研究合作組中的觀察結(jié)果相吻合。在Armitage等［16］的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)相比辛伐他汀每日80 mg，每日20 mg辛伐他汀所引起的肌病風(fēng)險顯著降低。其中，在應(yīng)用辛伐他汀80 mg的7名患者中診斷出橫紋肌溶解癥。這促使FDA在2011年發(fā)布了關(guān)于80 mg辛伐他汀的警告通知，隨后FDA對該藥審批的給藥方案進(jìn)行了修正。FDA建議不應(yīng)在新患者中使用80 mg辛伐他汀，而只能在服用12個月或更長時間而無肌肉不良事件跡象的患者中使用80 mg辛伐他汀［15］。

3.2 氟伐他汀與依折麥布的比較研究Stein等［17］報道的一項雙盲模擬試驗中，199名患者被隨機(jī)分為三組，第一組服用氟伐他汀 80 mg/d，共計69例；第二組服用依折麥布（Ezetimibe）10 mg/d，共計66例；或氟伐他汀 80 mg/d加依折麥布10 mg/d，合計64例，治療周期為12周。氟伐他汀降低低密度脂蛋白膽固醇（Low-density Lipoproteincholesterol，LDL-C）水平達(dá)32.8%；依折麥布組僅為15.6%（組間差異-17.1%，95%可信區(qū)間-23.6～-10.7，P＜0.001），氟伐他汀/依折麥布聯(lián)合應(yīng)用可使 LDL-C降低46.1%（組間差異-30.4%，95%可信區(qū)間-37.0～-23.8，P＜0.001）。達(dá)到美國國家膽固醇教育計劃成人治療小組Ⅲ目標(biāo)LDL的患者比例為：氟伐他汀/依折麥布聯(lián)合治療組為84%，氟伐他汀組為59%，依折麥布組為29%（氟伐他汀單藥或聯(lián)合治療組與依折麥布單藥組比較，P＜0.001）。依折麥布組的肌肉相關(guān)不良事件發(fā)生率為24%，氟伐他汀組為17%，聯(lián)合組僅為14%。總之，在有他汀相關(guān)肌肉不良事件病史的患者中，氟伐他汀單獨治療或聯(lián)合依折麥布治療提供了一種有效和耐受性好的降脂方案。

4 總結(jié)與展望

他汀類藥物的肌肉不良事件呈現(xiàn)劑量依賴性特征，特別是親脂類他汀類藥物（如：辛伐他汀）具有較高的總體風(fēng)險。因此，為盡可能減少他汀類藥物相關(guān)的肌病風(fēng)險，臨床醫(yī)生應(yīng)該考慮一系列可能增加這種風(fēng)險的因素，如藥物相互作用、女性患者、老年患者、糖尿病、甲狀腺功能減退和維生素D缺乏等。建議在癥狀緩解或肌酸激酶值正常化之前不要使用他汀類藥物。臨床醫(yī)生有幾種治療血脂異常的選擇，包括使用低劑量的同類他汀類藥物；間歇性非每日服用他汀類藥物；單獨或與非他汀類降脂劑聯(lián)合使用不同的他汀類藥物；以及用紅色酵母米替代方案。值得注意的是，在眾多他汀類藥物中，氟伐他汀具有最低的肌肉不良事件發(fā)生率。在有他汀相關(guān)肌肉不良事件病史的患者中，氟伐他汀單獨治療或聯(lián)合依折麥布治療提供了一種有效和耐受性好的降脂方案。未來，氟伐他汀聯(lián)合其他降脂的有效性與安全性有待進(jìn)一步考察。