維格列汀降低2型糖尿病患者低血糖風險的研究進展

任曉妹

東南大學附屬中大醫院老年科，南京 210009

維格列汀等DPP-4抑制劑的良好耐受性和安全性已經得到了很大程度的證實，包括在體質較弱的患者中，也極少發生胃腸道不良反應，特別是其并發低血糖的風險更低［1-5］。以下將簡述糖尿病醫源性低血糖的危害以及維格列汀降低患者并發低血糖風險的臨床證據與藥理機制。

1 糖尿病醫源性低血糖的危害

Cryer［6］的綜述性研究指出，血糖控制是糖尿病患者的一個值得追求的目標，但它受到醫源性低血糖的限制。而醫源性低血糖可導致大多數1型糖尿病（Type 1 Diabetes Mellitus,T1DM）患者和許多晚期2型糖尿病（Type 2Diabetes Mellitus,T2DM）患者反復發病，有時甚至是致命的；同時，醫源性低血糖損害患者生理和行為防御能力，導致患者對低血糖的反應能力降低，從而導致反復低血糖的惡性循環。那些不易引起低血糖的降糖藥物（如二甲雙胍等），在T2DM患者的長期治療過程中較難維持正常的血糖水平。而促胰島素分泌藥物（如磺脲類或瑞尼類藥物），會導致T2DM患者出現低血糖事件。在T2DM和 T1DM的整個過程中，隨著時間的推移，胰島素治療會導致低血糖的頻率逐漸增加。

1.1 低血糖與腦損傷Cryer［7］的另一項關于低血糖與腦損傷的研究指出，醫源性低血糖會導致反復的生理和心理疾病，甚至造成一些死亡案例，而低血糖會導致大腦能量缺乏，如果不加以檢查，就會導致腦功能衰竭，而這種功能衰竭通常會在血糖濃度升高后得到糾正。低血糖誘發的不良反應包括從精神上的不愉悅到癲癇乃至昏迷。低血糖會影響患者的判斷力、行為特征和體力活動的能力，但永久性的神經損傷是很罕見的。

1.2 低血糖與死亡Jacobson等［8］對1 144例T1DM患者進行了流行病學研究，發現40%的隊列報告中至少有一次低血糖昏迷或癲癇發作，而糖尿病患者死于低血糖的比例達6%，但嚴重低血糖的發病頻率與任何認知障礙無關。Feltbower等［9］對1978年至2004年期間被診斷為T1DM的英國患者進行分析，結果發現被診斷為T1DM的30歲以下的患者中，死亡率高出正常對照組4.7倍，近一半的死亡是由于糖尿病的急性或慢性并發癥，其中，低血糖誘發的死亡病例占比7%。Skrivarhaug等［10］調查了一組以人口為基礎的兒童T1DM患者的長期總死亡率和特定原因死亡率，患者總計1 906名，均為1973年至1982年期間被診斷為T1DM的15歲以下患兒。結果發現，與普通人群相比，兒童T1DM仍然有更高的死亡率，尤其是心血管疾病，而低血糖誘發的死亡病例占比10%。Gerich［11］的研究指出，對于T2DM患者而言，高達10%的磺酰脲類藥物引起的嚴重低血糖可能是致命的。

2 維格列汀與格列美脲的低血糖風險比較

格列美脲可改善T2DM患者的胰島素分泌缺陷，具有與其他降糖藥物相當的降血糖作用［12-14］。格列美脲還可以降低T2MD患者并發低血糖的風險［15］。那么，維格列汀與格列美脲的療效比對情況如何呢？Matthews等［16］進行了一項隨機、雙盲、主動對照試驗，目的是比較分析維格列汀和格列美脲分別聯合二甲雙胍治療T2MD的有效性與安全性，試驗共納入3 118名T2DM患者，隨后被隨機分為兩組：其中維格列汀組共計1 562例，該組患者在二甲雙胍基礎上每日兩次服用50 mg維格列汀；格列美脲組共計1 556例，該組患者在二甲雙胍基礎上服用格列美脲，最高至每日6 mg。從相似的基線值（HbA1c=7.3%）開始，經過為期2年的治療，維格列汀組HbA1c調整后的平均值變化與格列美脲組相似：分別為-0.1%（0.0%）和-0.1%（0.0%），達到了主要的治療終點。維格列汀組和格列美脲組的HbA1c ＜7%的達標比例是相似的，分別為36.9%和38.3%，而維格他汀組中達到此治療指標且無低血糖事件的患者比例更高（36.0%vs28.8%，P=0.004）。在初始響應（Initial Response,IR）平均保持時間方面，與格列美脲治療的309（244）d相比，維格列汀組為270（223）d（P＜0.001）。維格列汀對體重有更良好的影響［與基線值相比降低0.3（0.1）kg；組間差異 -1.5kg；P＜0.001］。服用維格列汀后發生低血糖事件的患者相對格列美脲組更少（2.3%vs18.2%），維格列汀組總共有59例患者經歷低血糖事件，而格列美脲組則有838例低血糖事件，二者的低血糖發生率相差14倍。值得注意的是，維格列汀組無因低血糖事件而導致停止服藥的案例，而格列美脲組則因低血糖事件出現了停藥案例。亞組分析顯示，這種臨床獲益在年齡≥65歲的患者中繼續保持有效。在老年患者亞群中，維格列汀組有18起低血糖事件，而格列美脲組則高達202例。維格列汀組和格列美脲組老年患者出現至少一次低血糖事件的比例，分別為2.1%和17.5%（P＜0.001）。與格列美脲組相比，低血糖最相關癥狀的發生率在維格列汀組要少得多。維格列汀組沒有出現迷失方向、眩暈、平衡障礙、發育不良（不穩定）、暈車、暈厥等不良反應，而格列美脲組的三類不良反應分別出現了34次、45次和25次。維格列汀組治療后出現3例視力改變病例，而格列美脲組治療后則出現了71例。

總體而言，與格列美脲治療2年后相比，維格列汀的療效與格列美脲相似，同時，可顯著降低低血糖風險，且無明顯的體重增加。

3 維格列汀較少發生低血糖風險的藥理機制

胰高血糖素樣肽-1（Glucagon Like Peptide-1,GLP-1）是胰島α 細胞等合成的胰高血糖素原裂解產物。GLP-1是正常葡萄糖耐量所必需的，它通過結合胰島β 細胞上的特定GLP-1受體而發揮作用［17］。Azuma等［18］進行了一項雙盲、隨機、交叉的研究以探討維格列汀對胰島功能和葡萄糖利用的作用機制，研究發現維格列汀使餐后GLP-1和葡萄糖依賴性胰島素樣多肽（Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide,GIP）分別增加3倍和2倍，空腹血糖和餐后血糖分別降低1.3 ± 0.3 mmol/L和1.6 ± 0.3 mmol/L（P均＜0.01），胰島素分泌葡萄糖反應性提高50%（P＜0.01）。維格列汀降低餐后胰高血糖素16%（P＜0.01），這與餐后降低內源性葡萄糖的濃度相關，表明改善α 細胞功能障礙是重要的因素之一。

G?ke等［19］在一項多中心、隨機、平行小組研究的基礎上展開了為期52周的延伸試驗，研究服用104周以上維格列汀和二甲雙胍對T2DM患者的療效和耐受性。研究共納入305名患者，隨機分為兩組：147名患者服用維格列汀（100 mg，1次/d），158名患者服用二甲雙胍（2 000 mg，1次/d）。82.2%的接受維他格列汀的患者和87.3%的二甲雙胍患者出現一次或多個不良事件（P＜0.001），但僅有一例接受維格列汀治療的患者在劇烈運動后發生了一次低血糖事件（0.3%），而維格列汀較少發生低血糖事件的作用機制可能與GLP-1誘導α 細胞敏感性的改善有關。

Bensellam等［20］也指出，維格列汀使血糖降至正常范圍而不增加低血糖風險的作用，在很大程度上是由于α 細胞對葡萄糖的敏感性提高所致。維格列汀對α 細胞功能的調節不僅表現在抑制餐后胰高血糖素釋放方面，還表現為在低血糖時增加胰高血糖素的釋放，從而使其在降糖同時還具有低血糖的保護作用。在α 細胞中，如果葡萄糖水平偏高，GLP-1會減弱胰高血糖素水平，如果葡萄糖水平偏低，GIP會增加胰高血糖素水平。

4 總結與展望

維格列汀是高選擇性底物樣DPP-4酶抑制劑，在增加內源性GLP-1水平的同時，改善胰島α 和β細胞功能，呈葡萄糖濃度依賴性促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，所以維格列汀可使血糖降至正常范圍而不增加低血糖風險，更為安全有效地降低高血糖。與格列美脲相比，維格列汀可有效靶向胰高血糖素，并產生較為溫和促進胰島素分泌作用，這可以解釋為什么維格列汀治療誘發低血糖的概率比格列美脲低得多，同時對降低HbA1c具有相同的作用。