口服羅沙司他對慢性腎臟病并腎性貧血的治療效果觀察

王培培，吳濤

山東大學第二醫院，山東濟南250033

中國的慢性腎臟病(CKD)患病率高達10.8%，約有1.2億CKD患者，且其發病率有逐漸升高的趨勢[1]。腎性貧血是CKD患者常見的并發癥，腎性貧血會降低CKD患者生活質量，增加CKD患者心血管事件及死亡風險[2]。重組人促紅素(rHuEPO)是目前治療CKD腎性貧血的主要藥物，但CKD患者常伴有鐵缺乏和炎癥，影響rHuEPO治療腎性貧血的效果[3]，且外源性注射rHuEPO可增加死亡、心梗、卒中、靜脈血栓、腫瘤進展或復發風險。近年來研制的新藥羅沙司他，作為一種低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF-PHI)，可綜合調控內源性EPO生成，提高EPO受體表達，促進鐵的吸收、轉運和利用，通過多個途徑糾正CKD貧血[4]。本研究觀察了口服羅沙司他對CKD并腎性貧血的療效和不良反應，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019年10月～2020年3月期間山東大學第二醫院收治的CKD合并腎性貧血患者96例，男57例、女39例，年齡18～75歲，均明確診斷為CKD 3～5期合并腎性貧血。排除標準：①嚴重感染狀態；②惡性腫瘤患者；③嚴重的心、肝疾病者；④活動性出血；⑤精神異常；⑥妊娠或哺乳期婦女。將患者隨機分為對照組、觀察組。對照組46例，其中男28例、女18例，年齡(51.35±14.21)歲，估算腎小球濾過率(eGFR)為(20.63±10.88)mL/(min·1.73 m2)；觀察組50例，其中男29例、女21例，年齡(54.85±13.28)歲，eGFR為(22.16±11.76)mL/(min·1.73 m2)，兩組一般資料具有可比性。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組給予rHuEPO皮下注射治療，起始劑量按每周100～150 U/kg分3次皮下注射，根據患者血紅蛋白(Hb)水平改善情況調整劑量，使患者Hb水平達到并維持在100～120 g/L之間。觀察組給予羅沙司他膠囊口服治療，根據患者體質量選擇起始劑量，40～60 kg非透析患者每次70 mg，透析患者每次100 mg，≥60 kg非透析患者每次100 mg，透析患者每次120 mg，每周3次，口服給藥，飯前、飯后均可，每兩周檢測1次Hb，根據Hb水平對羅沙司他的劑量進行調整，使Hb水平達到并維持在100-120 g/L之間。兩組均治療2個月。

1.3 兩組貧血指標、鐵代謝指標、脂代謝指標檢測 治療前及治療2個月時，分別采集患者空腹肘靜脈血，應用血細胞分析儀檢測貧血指標[紅細胞計數(RBC)、Hb、紅細胞比容(Hct)]，應用全自動生化分析儀檢測鐵代謝指標[轉鐵蛋白(TRF)、總鐵結合力(TIBC)、鐵蛋白(Fer)、血清鐵(Fe)、鐵調素(Hepc)]和血脂代謝指標[總膽固醇(TCH)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL)]。

1.4 兩組不良反應觀察 觀察并比較兩組治療期間惡心、腹瀉、過敏、頭痛、心衰、血栓等不良反應的發生情況。

2 結果

2.1 兩組貧血指標比較 兩組貧血指標比較見表1。由表1可知，治療2個月時，兩組RBC、Hb、Hct水平較治療前均升高(P均<0.05)，且觀察組RBC、Hb、Hct水平高于對照組(P均<0.05)。

表1 治療前后兩組貧血指標比較

2.2 兩組鐵代謝指標比較 兩組鐵代謝指標比較見表2。由表2可知，治療2個月時，對照組Fer、Fe水平低于治療前(P均<0.05)，觀察組TRF、TIBC水平高于治療前(P均<0.05)，觀察組Hepc、Fer水平低于治療前(P均<0.05)；治療2個月時，觀察組TRF、TIBC、Fe水平高于對照組(P均<0.05)，Hepc水平低于對照組(P<0.05)。

表2 治療前后兩組鐵代謝指標比較

2.3 兩組脂代謝指標比較 兩組脂代謝指標比較見表3。由表3可知，治療2個月時，觀察組TCH、LDL水平較治療前下降(P均<0.05)，觀察組TCH、LDL水平低于對照組(P均<0.05)。

表3 治療前后兩組脂代謝指標比較

2.4 兩組不良反應發生情況比較 對照組發生惡心2例(4.35%)、腹瀉2例(4.35%)、過敏0例、頭痛2例(4.35%)、心衰1例(2.17%)、血栓1例(2.17%)，觀察組發生惡心2例(4.00%)、腹瀉0例、過敏0例、頭痛1例(2.00%)、心衰0例(2.00%)、血栓0例，兩組相比，P<0.05。

3 討論

HIF-PHI是一種新型的治療腎性貧血的藥物。研究[5]顯示，HIF是在低氧條件下調控EPO基因的主要轉錄因子。脯氨酰羥化酶(PHD)是一種HIF降解限速酶，正常情況下，HIF-α被PHD羥化后被識別并泛素化，被機體所降解；在低氧條件下，PHD失活，HIF-α與HIF-β結合進入細胞核內，與低氧應答元件(HRE)結合介導基因轉錄。研究[6]顯示，HIF-PHI可通過抑制PHD、穩定HIF，誘發功能性HIF轉錄反應，從而模擬人體暴露于間歇性低氧條件時的紅細胞生成反應，不僅促進內源性EPO產生，還可以促進紅細胞生成素受體的表達，促進鐵的吸收，促進TRF受體的表達，下調Hepc水平，增加鐵的轉運，從而改善貧血。羅沙司他作為HIF-PHI唯一上市的新藥，Ⅰ～Ⅲ期臨床研究證實了其對腎性貧血治療的顯著效果，對透析和非透析CKD貧血患者均有效。中國長期血液透析CKD患者Ⅲ期臨床研究[7]顯示，羅沙司他糾正和維持長期血液透析CKD患者Hb優于rHuEPO，且羅沙司他的有效性不受炎癥狀態(高CRP)的影響，無需增加劑量，而CRP水平升高的患者盡管接受了更高劑量的rHuEPO治療，比CRP水平正常的患者對rHuEPO的反應仍低，Hb水平仍較低。中國非透析CKD患者Ⅲ期臨床研究[8]顯示，羅沙司他治療非透析CKD貧血26周后，Hb達標率達84%。

本研究觀察并對比了羅沙司他和rHuEPO治療CKD合并腎性貧血的臨床效果，結果顯示治療2個月后，觀察組RBC、Hb、Hct水平顯著提高，高于對照組，表明羅沙司他治療腎性貧血的效果較rHuEPO更佳；觀察組TRF、TIBC、Fe水平高于對照組，Hepc水平低于對照組，表明羅沙司他通過下調Hepc水平、增加TRF、穩定Fe，改善鐵代謝。Hepc是由肝臟產生的肽類激素，是人類和其他哺乳動物鐵代謝主要調節因子。研究[9]顯示，腎性貧血患者體內Hepc水平明顯高于正常者。研究[10]顯示，CKD患者長期高水平Hepc抑制十二指腸對鐵的吸收，鐵膜轉運蛋白表達下降抑制細胞鐵的釋放，減少參與紅細胞生成利用的鐵，導致絕對性或功能性的鐵缺乏，從而加重CKD貧血。觀察組中羅沙司他通過抑制HIF降解，調控內源性EPO生成，上調EPO水平，同時增強EPO受體的活性，有效降低Hepc水平，促進腸道對鐵的吸收及增強鐵的轉運和利用，改善多種鐵代謝，多個途徑糾正CKD貧血；而對照組使用的rHuEPO僅增加患者體內EPO水平來糾正貧血，對鐵代謝沒有改善作用。

在CKD患者中，脂代謝紊亂的發生率較高，主要表現為LDL升高，是心血管疾病的重要危險因素。本研究結果顯示，觀察組治療后血清TCH、LDL水平較治療前下降，而對照組TCH、LDL水平較治療前無明顯變化，表明羅沙司他在糾正貧血的同時，還可以降低LDL，穩定HDL，改善血脂代謝。其機制與以下兩方面有關：一是丙酮酸脫氫酶(PDH)是將丙酮酸轉化為乙酰輔酶A(膽固醇合成的原料)的復合酶，HIF-α激活丙酮酸脫氫酶激酶1(PDK1)基因，PDK1使PDH失活，從而減少膽固醇合成的原料；二是HIF-α還可以激活胰島素誘導基因2(Insig-2)轉錄，降低肝臟中的HMG CoA還原酶(膽固醇合成中的限速酶)的活性，從而減少膽固醇合成，起到降低膽固醇的作用。

本研究記錄了用藥期間患者的不適反應，兩組患者的不良反應均比較輕微，未出現嚴重的不良反應，且觀察組不良反應發生率低于對照組，表明羅沙司他短期安全性良好。有研究[11]表明，羅沙司他治療CKD貧血患者常見的不良反應是腹瀉、頭痛、背痛和疲勞，程度大多比較輕微，不良反應的發生率和嚴重程度與安慰劑或陽性藥對照組之間沒有顯著性的差異，且大多與患者本身的疾病狀態有關。但目前對HIF-PHI的研究時間仍尚短，缺乏長期的臨床數據。HIF靶基因眾多，目前確定的有100多種，可以調控促紅細胞生成、能量代謝、葡萄糖利用、糖酵解、血管生成及細胞增殖等。HIF過表達于多種腫瘤細胞中，可能誘導腫瘤血管生成，并直接與腫瘤侵襲、轉移和患者的生存率相關。因此，對羅沙司他的安全性尤其是促進腫瘤生成和對心血管的影響仍需密切關注，羅沙司他的遠期安全性還需要長期的臨床試驗評估。

綜上所述，羅沙司他治療CKD并腎性貧血較rHuEPO效果更佳，可顯著改善患者貧血狀態及改善機體鐵代謝，還可改善體內血脂代謝，短期安全性良好，口服給藥方便患者服用，但其長期安全性還待進一步評估和驗證。