肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥診斷及治療研究進展

劉中潔，李瑩

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶400016

對于尿毒癥患者來說，肝素類藥物可防止血液在體外透析通路中凝固，保證透析充分性，從而減少尿毒癥并發(fā)癥發(fā)生，提高透析患者生存質(zhì)量。隨著肝素類藥物的廣泛使用，人們也逐漸認識到其使用過程中存在的出血、血小板減少等藥物不良反應(yīng)。肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)是使用普通肝素及低分子肝素過程中出現(xiàn)的一種藥物免疫介導(dǎo)并發(fā)癥，其特點是血小板計數(shù)下降，出血風(fēng)險較低反而體內(nèi)高凝，易形成血栓[1]。HIT患者以體外循環(huán)設(shè)備反復(fù)凝血及動靜脈內(nèi)瘺血栓形成為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重時影響透析生命線，甚至危及患者生命。HIT發(fā)病率不高，主要原因是HIT的診斷金標(biāo)準(zhǔn)是血小板功能檢測，其需在特定的實驗室內(nèi)完成，檢測難度較大，臨床未能普及，致使確診病例較少，臨床醫(yī)生對其重視不足，認為只要無肝素抗凝即可，忽視了預(yù)后抗凝方式的選擇及血栓并發(fā)癥的處理，致使患者沒有及時有效的治療，影響生活生存質(zhì)量。近年來，有關(guān)HIT診治的研究報道較多，現(xiàn)綜述如下。

1 HIT發(fā)病情況及臨床表現(xiàn)

目前國內(nèi)外文獻[2]統(tǒng)計，HIT發(fā)病率為0.1%～5%，其中透析患者HIT發(fā)病率為12%[3]，且30%～60%合并血栓形成[4]。因普通肝素及低分子肝素分子量大小的不同，普通肝素HIT的發(fā)病率是使用低分子肝素患者的5～10倍[5]。HIT是一種獲得性的藥物免疫介導(dǎo)反應(yīng)，主要表現(xiàn)為血小板減少及血栓形成，其病理生理機制都與HIT抗體(PF4-H-IgG)的生成有關(guān)。血小板第四因子(PF4)由巨核細胞產(chǎn)生并儲存在血小板α顆粒中，是一種帶有正電荷的四聚體分子，當(dāng)血小板受到刺激而激活時，大量的PF4會釋放到外周血中，與帶負電荷的肝素結(jié)合，導(dǎo)致PF4的構(gòu)型發(fā)生變化，引發(fā)免疫反應(yīng)，形成血小板第四因子-肝素復(fù)合物(PF4-H)，PF4-H激活B細胞，產(chǎn)生大量IgG抗體及少量IgM、IgA抗體，與PH4-H結(jié)合為PF4-H-IgG。大多數(shù)HIT以血小板下降為首發(fā)癥狀，但對于尿毒癥患者，單純血小板下降較容易忽視，反而多以血栓影響透析為主訴入院。血小板計數(shù)減少是HIT最主要的臨床表現(xiàn)，通常在使用肝素后5～10天血小板計數(shù)下降超過50%，絕對值低于100×109/L，最低值一般≥20×109/L。血栓形成是HIT最嚴(yán)重的并發(fā)癥，是導(dǎo)致患者殘疾及死亡的危險因素，約30%～60%的HIT患者合并血栓形成[6]。HIT患者的靜脈較動脈更容易形成血栓，尤其是下肢深靜脈血栓，可引發(fā)患者肺栓塞死亡。HIT患者的動脈血栓主要是腦血管栓塞導(dǎo)致腦梗死、冠脈血栓導(dǎo)致心肌梗死及四肢動脈血栓導(dǎo)致肢體壞疽。尿毒癥患者血栓形成表現(xiàn)為透析時體外循環(huán)透析器、靜脈線中可見的血塊，動靜脈內(nèi)瘺血栓形成及反復(fù)閉塞，少數(shù)患者表現(xiàn)為動靜脈穿刺部位痛性紅斑、皮膚壞死及四肢肢體壞疽等。此外，極少數(shù)患者可出現(xiàn)上肢黏液性潰瘍和發(fā)熱、寒戰(zhàn)等急性全身反應(yīng)及呼吸困難等全身性過敏反應(yīng)[7]，需與透析器過敏反應(yīng)相鑒別。

2 HIT的診斷

HIT臨床發(fā)病率不高，但患者致殘及致死風(fēng)險較高，又因其與其他導(dǎo)致血小板減少疾病的治療方式截然相反，故臨床診斷仍面臨挑戰(zhàn)，迫切需要簡便準(zhǔn)確的方式指導(dǎo)診斷。HIT診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是血小板功能檢測，即血清素釋放試驗(SRA)和肝素誘導(dǎo)血小板聚集試驗(HIPA)，但因為操作復(fù)雜、費時、昂貴，需要特定的實驗室及技術(shù)人員，診斷受到限制，未廣泛應(yīng)用。針對這一問題，2018年我國專家共識[8]提出，使用4Ts評分系統(tǒng)結(jié)合HIT抗體檢測來診斷HIT。4Ts評分系統(tǒng)是一個普遍認同及廣泛使用的可能性評估系統(tǒng)，主要對患者的四個方面進行評估：血小板計數(shù)下降程度及絕對值、血小板計數(shù)開始下降的時間、是否有血栓形成及其他全身反應(yīng)、是否明確排除其他導(dǎo)致血小板減少的原因。4Ts評分系統(tǒng)的每個指標(biāo)分別對應(yīng)0、1、2分，將四項分數(shù)相加得到評分，0～3分為低危，患病率<5%；4～5分為中危，患病率10%～20%；6～8分為高危，患病率40%～80%。4Ts評分提示低危可排除診斷，若評分提示中、高危，即可初步診斷。此外，臨床可能性評估還有HIT專家概率(HEP)評分系統(tǒng)，具有良好的敏感性和特異性，但HEP分數(shù)復(fù)雜，不易計算，且缺乏對其分數(shù)解釋的精確界限和明確指導(dǎo)。有研究[9]通過對89名患者兩種評分系統(tǒng)對比，表明4Ts評分系統(tǒng)優(yōu)于HEP評分系統(tǒng)。

HIT抗體檢測主要是采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)，是目前臨床廣泛使用的一種排陰性檢測，其檢驗方便、操作容易、耗費時間短、敏感性高，但其特異性較低。有研究[10]表明，提高ELISA的OD值水平可以提高HIT診斷的準(zhǔn)確性，高于1.4的OD值可以很好地預(yù)測陽性結(jié)果，低于1.4的OD值可以預(yù)測陰性結(jié)果。ELISA檢測陰性，可排除HIT；ELISA檢測陽性及4Ts評分提示中高危，臨床即可診斷為HIT。臨床使用4Ts評分及HIT抗體檢測診斷，可盡早識別HIT患者，及時診治、減少并發(fā)癥，降低致殘及致死風(fēng)險。

3 HIT的治療

透析患者發(fā)生HIT時，必須停止使用肝素類藥物。研究[11]表明，因透析患者必須長年累月的維持間歇抗凝的獨特性，阿加曲班等替代抗凝藥物可急性期使用，長期使用存在不便及加重經(jīng)濟壓力，故恢復(fù)期患者可以考慮新型口服抗凝藥物及恢復(fù)肝素類藥物。另外，一部分抗體持續(xù)及因緊急手術(shù)需使用肝素的HIT患者，可考慮血漿置換及大劑量免疫球蛋白治療。根據(jù)是否合并血栓形成，替代抗凝要求不同，若無血栓抗凝至少1月，若合并血栓形成需抗凝至少3個月。

3.1 替代抗凝藥物

3.1.1 直接凝血酶抑制劑 阿加曲班為可逆的直接凝血酶抑制劑，是唯一批準(zhǔn)應(yīng)用于HIT治療的抗凝藥物，半衰期40～50 min，不經(jīng)腎臟代謝，與HIT抗體間沒有交叉作用，在活化部分凝血活酶時間(APTT)達到1.5～3倍時，發(fā)揮最佳抗凝效果。TAKEFUMI等[12]建議尿毒癥患者在HIT急性期以5～10 mg的劑量開始治療，并持續(xù)輸注(0.26±0.17)mg/(kg·h)，直到HIT血小板減少情況恢復(fù)。阿加曲班主要通過肝臟代謝，故合并肝功能衰竭患者需調(diào)整用量。GAMEIRO等[13]建議，肝功能衰竭患者可持續(xù)輸注(0.03～0.05)mg/(kg·h)的阿加曲班。研究[14]表明，使用阿加曲班治療的HIT患者與對照組相比，新血栓形成、血栓引起死亡或血栓相關(guān)截肢的復(fù)合結(jié)局風(fēng)險均降低。另外，阿加曲班會影響國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)，故使用華法林時需注意目標(biāo)數(shù)值，INR的升高一部分是由于阿加曲班造成的，實際并未達到抗凝作用劑量，容易增加栓塞風(fēng)險。比伐盧定也是一種可逆的直接凝血酶抑制劑，對血小板沒有激活作用，半衰期約25 min，用藥過程中血藥濃度穩(wěn)定，靜注結(jié)束后，血藥濃度迅速下降，凝血酶恢復(fù)至原來的生物活性。比伐盧定主要經(jīng)蛋白酶水解，但有少量需要腎臟代謝，故尿毒癥患者使用過程中需謹慎控制劑量。TSU等[15]回顧性分析135例HIT患者，建議維持透析及連續(xù)性腎臟替代治療的使用劑量為0.07 mg/kg/h。來匹盧定(重組水蛭素)是一種不可逆的直接凝血酶抑制劑，半衰期60～90 min，經(jīng)腎臟代謝，在腎功能不全患者中半衰期延長，可能增加到50 h，使用過程中需監(jiān)測APTT的變化。有臨床研究[16]使用0.2 mg/kg的初始劑量來匹盧定用于間斷透析及CRRT，并未產(chǎn)生出血事件和新的血栓性事件。與阿加曲班相似，因?qū)NR有影響，需注意聯(lián)合華法林時的使用劑量。

3.1.2 凝血因子抑制劑 達那肝素是一種凝血酶Xa因子抑制劑，半衰期4 d，腎清除率40%～50%，只能通過血漿置換清除。達那肝素用于尿毒癥患者HIT的治療，90%患者血小板計數(shù)恢復(fù)，無新血栓形成，無需停藥的重大不良事件。磺達肝素為化學(xué)合成肝素及低分子肝素的活性片段，可作為預(yù)防靜脈血栓栓塞的藥物，全部由腎臟代謝，尿毒癥患者使用半衰期較長。DULICEK等[17]分析10例發(fā)生HIT的透析患者，證明即使用于嚴(yán)重腎臟損害的患者，磺達肝素也是安全有效的。有個案[18]報道，磺達肝素使用過程中并發(fā)消化道出血，故需警惕出血風(fēng)險。

3.2 新型口服抗凝藥物 新型口服抗凝藥物包括利伐沙班、達比加群、阿哌沙班和華法林等，廣泛用于預(yù)防和治療靜脈血栓栓塞，但能否用于HIT的治療目前尚未達成一致意見。新型口服抗凝藥物使用方便，且不需要反復(fù)檢測血栓及凝血功能，不與PF4-H-IgG抗體發(fā)生交叉反應(yīng)，是一種潛在的替代抗凝方式。目前僅有少數(shù)個案[19]提出了新型口服抗凝藥物運用于HIT的經(jīng)驗，可有效消除血栓，且未增加新發(fā)血栓及出血風(fēng)險。利伐沙班用于HIT治療的研究最多，Ng等[20]回顧分析3例HIT合并靜脈血栓患者，其中1例長期透析患者血小板逐漸恢復(fù)，轉(zhuǎn)為華法林抗凝，使用過程中無新增血栓及出血記錄。SHARIFI等[21]將利伐沙班結(jié)合阿加曲班使用，阿加曲班急性抗凝治療后，轉(zhuǎn)換為利伐沙班每日20 mg治療3個月，未發(fā)生出血事件和再發(fā)靜脈血栓栓塞出現(xiàn)。華法林不可單獨用于急性HIT，當(dāng)血小板計數(shù)大于150×109/L并穩(wěn)定后才可使用，華法林容易增加靜脈性肢體壞疽和肢體喪失的風(fēng)險[22]，故需要與替代抗凝劑疊加使用。VIANELLO等[23]將阿加曲班及華法林結(jié)合使用，成功抗凝，且無出血事件。達比加群和阿哌沙班也有少量個案[24]報道提供了成功的使用經(jīng)驗，但主要是在心血管手術(shù)中，尿毒癥患者是否適用，目前研究較少。總之，新型口服抗凝藥物用于治療HIT的個案報道為我們開拓了思路，證明了少量個體使用新型口服抗凝藥物的可行性，但臨床有效性及安全性還需要大型的臨床對照試驗證明。

3.3 免疫球蛋白 近年來研究[25]證明，免疫球蛋白可以與PF4-H抗體競爭血小板受體，抑制血小板活化，阻斷血栓形成，阻止HIT發(fā)生。基于這一反應(yīng)機制，部分血栓栓塞病情危重患者及體內(nèi)PF4-H抗體持續(xù)陽性必須使用肝素抗凝的患者，實施大劑量免疫球蛋白沖擊、緩解抗體產(chǎn)生，是可行的治療方案，這為需緊急手術(shù)使用肝素的HIT患者，提供一種新方式。

3.4 血漿置換 血漿置換很早就開始用于治療HIT，但國內(nèi)外相關(guān)指南均暫未明確肯定這一治療方式。與大劑量使用免疫球蛋白的指證相同，緊急情況下通過血漿置換可去除血小板活化的HIT抗體，同時一定程度上抑制血小板的激活。研究[26]報道，緊急心臟手術(shù)的急性HIT患者在術(shù)前進行血漿置換，術(shù)中運用肝素抗凝后順利完成手術(shù)。但目前僅有個案報道，存在個體差異，需進一步研究，探討合適方案及時機。血漿置換對HIT的出血及血栓并發(fā)癥暫無風(fēng)險報道，但是要注意可能會引起感染、低鈣血癥、大量血容量轉(zhuǎn)移和血流動力學(xué)不穩(wěn)定等并發(fā)癥。

綜上所述，隨著近幾年維持透析治療的尿毒癥患者逐漸增加，HIT影響尿毒癥患者的透析及生活質(zhì)量，加強HIT抗體篩查，提高HIT的診斷率。美國胸科醫(yī)師學(xué)會、歐洲國家指南及2018年我國HIT專家共識都對HIT的診治進行了新的說明，將金標(biāo)準(zhǔn)功能檢測作為二線使用，使用評分系統(tǒng)來確定概率，抗體檢測確診，擴大診斷。需注意部分尿毒癥患者無任何臨床表現(xiàn)，但IgG-PF4-H持續(xù)陽性，需仔細鑒別，容易造成假陽性及過度診治的問題，尿毒癥患者IgG-PF4-H陽性的臨床意義以及更簡便快速的金標(biāo)準(zhǔn)檢測仍需要進一步研究。近年來除了替代抗凝方式，新型口服抗凝藥物、免疫球蛋白、血漿置換等方式對HIT患者的治療，也為我們提供了寶貴的思路及臨床經(jīng)驗，但仍需要大量前瞻性研究佐證。