Von Hippel-Lindau綜合征相關腎癌的治療(附2例報告)

劉海濤，官毅，祝恒成，宋華杰

武漢大學人民醫院,湖北武漢430060

Von Hippel-Lindau(VHL)基因為抑癌基因,位于常染色體3p25-26,VHL基因突變可導致VHL綜合征。VHL綜合征是一種罕見的可影響多個器官系統的常染色體顯性遺傳病,臨床表現復雜,可累及中樞神經系統、視網膜、腹部多臟器等發生多種良性和惡性腫瘤，其中腎細胞癌為VHL并發癥中惡性程度最高的疾病。VHL綜合征相關腎癌常為多灶性且多雙側發病,具有局部復發率高的特點[1]。VHL綜合征相關腎癌的最佳治療方案是手術治療,原則是在保證腎功能的前提下,完整、完全的切除腫瘤[2]。但因其有術后較高的復發率的特點,患者可能面臨再次手術的可能,這就要求臨床中應以最少的手術次數達到最大的治療效果。本研究結合2例VHL綜合征相關腎癌患者的治療過程，總結VHL綜合征相關腎癌的有效治療方法。

1 資料分析

患者1，男性,54歲,因體檢發現雙腎囊腫1月入院。既往體健,入院查體未見明顯異常。入院后完善血常規、尿常規、大便常規、肝腎功能、電解質、凝血功能等檢查均無異常。CT尿路造影(CTU)提示雙腎多發強化灶,考慮腫瘤性病變、雙腎囊性病變、胰腺多發囊性灶(圖1)。中樞神經系統MRI未見明顯異常，眼底檢查未見明顯異常。結合患者家族史，診斷為VHL綜合征、雙側腎癌。2018年2月6日行腹腔鏡下左腎根治性切除術(radical nephrectomy,RN),術后病理提示透明細胞癌。2018年3月27日行腹腔鏡下右腎部分切除術(nephron sparing surgery,NSS),術后病理提示透明細胞癌。術后15個月復查CTU提示右腎下極占位,腫瘤性病變可能(圖2)。2019年6月28日行射頻消融術(radio frequency ablation,RFA)治療,術后1個月超聲造影提示射頻消融區無血供。RFA后一年復查CT提示右腎無新發腫瘤，右腎下極占位較前縮小，增強掃描無明顯強化。目前患者仍存活。

注：黑色箭頭處為腎腫瘤，白色箭頭處為胰腺囊腫。

患者2，男性,28歲,與患者1為父子關系,因發現右腎占位1天入院,既往體健。入院查體未見明顯異常,入院后完善血常規、尿常規、大便常規、肝腎功能、電解質、凝血功能等檢查均無異常。CTU提示右腎多發囊實性占位、雙腎多發囊腫、胰腺多發囊腫、肝囊腫(圖3)。中樞神經系統MRI檢查未見明顯異常，眼底檢查未見明顯異常。結合患者家族史，診斷為VHL綜合征、右側腎癌。2018年2月8日行腹腔鏡下右腎NSS,術后病理提示右腎透明細胞癌。術后10個月復查CTU提示右腎術后改變,未見腫塊及異常強化灶、雙腎多發囊腫、胰腺多發囊腫、肝囊腫(圖4)。目前患者病情穩定，術后2年復查未見腫瘤復發。

注：黑色箭頭處為右腎腫瘤，白色箭頭為胰腺囊腫。

圖4 患者2術后10個月CTU檢查圖像

2 討論

VHL綜合征的診斷包括臨床診斷和基因診斷,基因檢測是金標準,臨床診斷標準包括：(1)沒有已知VHL綜合征遺傳病家族史的患者中需具有以下兩個或兩個以上的特征性病變：①兩個或兩個以上的視網膜,脊椎或腦血管母細胞瘤或單一血管母細胞瘤及相關的內臟病變(例如多發腎或胰腺囊腫)；②腎細胞癌；③腎上腺或腎上腺外嗜鉻細胞瘤；④不常見的病變,如內淋巴囊腫瘤、附睪或闊韌帶乳頭狀囊腺瘤、胰腺的神經內分泌腫瘤。(2)具有VHL綜合征陽性家族史的患者中存在一個或一個以上的下列疾病表現：①視網膜血管瘤；②脊髓或小腦血管母細胞瘤；③腎上腺或腎上腺外嗜鉻細胞瘤；④腎細胞癌；⑤多發性腎和胰腺囊腫。本研究患者未行基因檢測明確是否存在VHL基因的突變,但根據臨床診斷標準,具有家族史,同時患有多發腎腫瘤、腎囊腫、胰腺囊腫,可明確VHL綜合征的診斷。VHL綜合征相關腎癌常為雙腎多發,具有發展緩慢、預后較好的特點,但其術后有較高的復發率。基于以上這些特點,VHL綜合征相關腎癌處理原則與普通的多發腎癌也有所不同。

目前VHL綜合征相關腎癌的最佳選擇是手術治療,原則是在保證腎功能的前提下,完整、完全的切除腫瘤。但因其有術后較高的復發率的特點,患者可能面臨再次手術的可能,這就要求臨床中應以最少的手術次數達到最大的治療效果,所以手術時機的選擇尤為重要。SCHUHMACHER等[1]對102例腎腫瘤體積<4 cm的VHL綜合征患者平均隨訪52.2個月,未見腫瘤轉移的發生。JILG等[2]報道，以4 cm作為手術標準，可將患者的二次手術時間平均推遲27.8個月。故當腫瘤體積較小時,臨床上可采取等待觀察、物理消融等治療方案。

VHL綜合征相關雙腎癌的手術方案包括雙側RN、雙側NSS、一側RN和一側NSS，首選NSS。手術是選擇一期還是分期進行,目前尚未建立相關標準。LOWRANEE等[3]認為，分期手術方案對腎功能打擊較小,因此推薦對雙側腎癌實施分期手術。JACOBS等[4]的研究中，將18例行同期手術與5例行分期手術的雙側腎癌病例進行對比,得出雙側腎癌患者行同期雙側腫瘤的切除是安全可行的,且能獲得與分期手術同等的預后。我們認為，雙側NSS宜分期手術,因為此類患者短期內出現腫瘤發展和轉移風險較小；一側RN、另一側NSS和雙側RN手術,如患者全身情況允許、術者技術熟練的前提下,可選擇經腹途徑行一期手術。

VHL綜合征相關雙腎癌分期手術的順序同樣存在爭議。需進行雙側NSS治療的患者,我們認為應先易后難,因選擇此種手術方案的患者大多腫瘤較小,腫瘤轉移風險較小,在保證患者安全的前提下再行難度較大一側手術,無法行NSS時可選擇RN，并不影響患者預后。需進行一側RN、另一側NSS治療的患者,因考慮到選擇RN側大部分為腫瘤較大、出現轉移風險高,而選擇NSS側腫瘤多為分期較早,且VHL綜合征相關腎癌具有發展緩慢的特點,故我們建議可先行RN、后行NSS。正是基于以上考慮,本研究中患者1因年齡偏大,我們最終選擇先行左側RN,待患者身體情況恢復后再行右側NSS。

VHL綜合征相關腎癌有術后有較高的復發率的特點。本研究中，患者1在術后15個月時復查發現右腎腫瘤復發,我們選擇行B超引導下RFA。RFA在多種腫瘤的運用中已相當普及,在腎癌中主要用于小腎癌、不愿或不能耐受手術的患者。目前有研究[5]認為，RFA與常規外科手術相比，局部復發率更高。雖然如此,對VHL綜合征相關腎癌術后復發,特別是解剖性孤立腎患者來說,再次手術風險高,且難以保留足夠的腎單位維持患者正常生活,所以消融治療不失為一種積極、有效的治療選擇。STEINBACH等[6]的研究發現，有23%并發腎癌的VHL綜合征患者最終發展成為終末期腎病,需依賴長期透析或腎移植。GOLDFARB等[7]的研究中，將32例行腎移植的VHL綜合征患者與普通腎移植患者進行對比,認為免疫抑制劑的應用并不會誘發或加快其它部位的VHL相關腫瘤生長。

隨著小分子靶向藥物的問世,靶向藥物聯合減瘤手術對于晚期腎癌的治療價值凸顯。腎癌的靶向藥物多種多樣,按照靶點數量可分為多靶點藥物和單靶點藥物。多靶點藥物有酪氨酸激酶抑制劑，包括舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿西替尼等,這些藥物既有抗血管生成的作用,又有直接抑制腫瘤細胞增殖的作用。單靶點藥物主要包括貝伐珠單抗、替西羅莫司和依維莫司。貝伐珠單抗主要作用于血管內皮生長因子,而替西羅莫司和依維莫司是mTOR抑制劑。靶向治療在腎癌中的治療方案有術前的新輔助治療和術后的輔助治療。舒尼替尼、索拉非尼已成為局部進展和遠處轉移等晚期腎癌的一線治療,而阿西替尼和依維莫司被推薦為二線治療。因為腎腫瘤生長速度緩慢，手術延遲對腫瘤學結局產生的負面影響較小,術前的靶向治療能在較短的治療周期內取得縮小腫瘤的效果,針對體積較大的VHL綜合征相關腎癌,不管是擬行RN或NSS,通過術前新輔助治療,可以降低腫瘤分期,減少手術難度。大部分已發表的研究[8]均推薦術前新靶向治療持續時間為60～90 d,術前停藥2～3個藥物半衰期。靶向藥物的應用并不會增加手術的難度和圍手術期并發癥的發生率，值得注意的是,以程序性死亡受體-1(PD-1)單抗為代表的免疫治療時代的來臨,給腎癌新輔助和輔助治療帶來了新的理念和信號。近年來，腎癌患者應用PD1/PD-L1抑制劑,觀察到了25%左右的客觀反應率,而且在有客觀反應的患者中即使停用PD-1抑制劑,療效仍能維持下去。已有的幾項Ⅱ期臨床研究結果表明,血管生成抑制劑聯合PD-1治療晚期腎癌,客觀反應率在50%左右,疾病穩定率為33%～55%,結果較好。

綜上所述,VHL綜合征相關腎癌的外科手術仍是主要治療方式。NSS通常作為首選術式,同時行雙側手術可能會增加患者發生術后短期腎功能下降和增加術后并發癥的風險。在保證完整切除腫瘤、最大限度保留患者腎功能的基礎上,雙側分期行NSS后短期腎功能保護效果較好。對于兩側腎癌擬一側行RN、另一側行NSS的患者,我們推薦可根據病情行一期或分期手術。對于術前難度大患者可選擇新輔助靶向治療，術后腫瘤復發、腫瘤局部進展或遠處轉移可選擇物理消融療術、靶向治療,必要時聯合免疫治療。