嗜酸性粒細胞型慢性阻塞性肺疾病生物標志物的研究進展

蔡琪奕

（廣東醫科大學研究生學院 廣東 湛江 524023）

COPD 屬于一種全球性疾病，具有較高的病死率和致殘率，經過相關部門統計分析，到2020 年COPD 將成為全球導致人類死亡的第三大因素。近年來，慢阻肺發病率有所上升，其特征是氣流受限和呼吸道癥狀，具有高致殘率及高病死率，尋找及時有效的防治措施尤為重要。作為骨髓固有免疫細胞，當患者處于疾病狀態時，嗜酸性粒細胞會在組織中聚集，通過脫顆粒反應、分泌細胞因子等參與機體炎癥反應，與慢阻肺疾病進展關系較大[1]。故分析嗜酸性粒細胞型慢阻肺生物標志物，旨在為慢阻肺疾病的防治提供依據。

1.嗜酸性粒細胞病理學特征

作為先天自然免疫細胞，嗜酸性粒細胞形成于骨髓，在胸腺及胃腸道內保存，其數量極少，在白細胞中僅有不到5%的比例，特定條件下會在肺部聚集，由于肺部并非自然寄宿器官，會出現異常的炎癥反應，繼而出現疾病。相關研究發現[2]，嗜酸性粒細胞數量會對病毒的清除產生直接影響，其陽離子蛋白介導會增加假單胞菌的清除率，具有一定的抗菌特性。

2.血嗜酸性粒細胞

在慢阻肺疾病進展中，肺功能及氣流受限會下降，若出現急性加重事件，會加劇病情惡化，增加患者病死率。有學者指出[3]，當血嗜酸性粒細胞水平在340μl 以上時，急性期發病率會有所增加，臨床通過比較安慰劑及氟替卡松臨床效果，發現兩種藥物效果雖無顯著差異，但在治療初期血嗜酸性粒細胞水平超過2%的患者中，糖皮質激素吸入能阻礙患者肺功能的下降，而血嗜酸性粒細胞低于2%的患者，其肺功能下降速度顯著增加，以此為依據調整治療方案，可在患者肺功能下降中發揮阻礙作用，促進其預后恢復。外周血嗜酸性粒細胞數值在相對偏低的情況下，慢阻肺患者發生肺部感染的概率相對較高，同時應對外周嗜血酸性粒細胞升高的慢阻肺患者進行相關指標監測，隨著嗜酸性細胞不斷提高，中重度急性加重慢阻肺的風險也會相應增加，外周嗜酸性粒細胞在臨床中獲得較為容易，可通過簡單的方法完成測定工作，應客觀看待酸性粒細胞，該指標在判斷慢阻肺嚴重程度方面并不具有代表性。

3.痰嗜酸性粒細胞

在氣道炎癥的檢查中，誘導痰檢測作為非侵入方法應用廣泛，能對氣道炎癥類型進行判斷，當患者痰嗜酸性粒細胞不低于3%時，慢阻肺患者能達到較好的糖皮質激素治療反應，故臨床多將痰嗜酸性粒細胞作為糖皮質激素臨床效果預測的標志物。有研究指出[4]，當痰嗜酸性細胞處于較高水平時，其糖皮質激素、支氣管擴張劑等吸入比例較高，且存在較高的空氣滯留量和肺氣腫指數。可見慢阻肺進展與痰嗜酸性粒細胞水平存在較大關系，通過痰嗜酸性粒細胞數目的降低，能減少慢阻肺急性加重的風險，具有較高的生物標志物參考價值。痰嗜酸性粒細胞的增多與慢阻肺急性發作存在密切聯系，可加重患者的病情，在臨床治療過程中減少痰嗜酸性粒細胞數量，可有效避免慢阻肺患者急性加重。另外，將誘導痰檢測可對氣道炎癥表型進行定義，但該種方法在應用過程中仍有一定局限性，需要專業人員進行相關操作，并且與患者有效配合，失敗率可達30%左右，不利于有效觀察患者病情的變化。

4.嗜酸性粒細胞顆粒蛋白

作為嗜酸性粒細胞的特異性標志物，嗜酸性粒細胞顆粒蛋白（ECP）能對肥大細胞進行刺激，促進組胺的釋放，增加粘液分泌，引起氣道高反應的發生。相關研究發現[5]，慢阻肺急性進展期患者的CEP水平明顯較高，當病情加重時，ECP水平有所上升，可反應出氣道炎癥的嚴重程度。

5.呼出一氧化氮

一氧化氮是存在于各種細胞中的精氨酸在一氧化氮合酶的作用下生成，并且可產生瓜氨酸。呼出一氧化氮水平能夠及時有效的反應氣道嗜酸性粒細胞的炎性反應程度，同時也能夠在一定程度上使慢阻肺患者的嗜酸性粒細胞水平得以呈現，由于大部分慢阻肺患者均存在吸煙等不良習慣，使呼出一氧化氮值得以下降，限制了呼出一氧化氮在臨床中的應用價值，但針對呼出一氧化碳值較高的慢阻肺患者而言，同時應對其是否合并哮喘癥狀進行檢查，判斷患者同時合并哮喘的概率較大，目前呼出一氧化氮在臨床檢測應用范圍逐漸擴大，由于該指標檢測方法簡單，獲得結果迅速，具有較高的應用價值。

6.慢阻肺急性加重期嗜酸性粒細胞與糖皮質激素治療

慢阻肺急性加重事件的異質性較強，其炎癥反應可能表現在Th1 型免疫反應，也可能表現在Th2 型免疫反應，因此炎癥反應所致的急性加重事件不能得到有效區分，增加了特異性生物標志物的尋找難度[6]。若患者的氣道炎癥反應以Th2 型免疫反應為主，機體會出現水平較高的白細胞介素-5，增加氣道及循環血液中嗜酸性粒細胞數量，可為氣道炎癥反應類型判斷提供依據。對慢阻肺急性加重期患者進行研究發現，若患者的嗜酸性粒細胞較高，口服潑尼松能提升治療總有效率達到89%，相比于未口服潑尼松的患者（34%）效果顯著[7]。

7.慢阻肺穩定期嗜酸性粒細胞與糖皮質激素治療

在早期臨床研究中，血嗜酸性粒細胞的增加，能讓糖皮質激素更為有效的改善患者臨床癥狀及肺功能。糖皮質激素的大量吸入能促進慢阻肺穩定期患者痰嗜酸性粒細胞水平的恢復，降低了急性加重事件的發生風險。此外有研究指出，較高的血嗜酸性粒細胞水平會導致病情的加重，而糖皮質激素吸入治療能有效減少此風險，且糖皮質激素治療會隨著嗜酸性粒細胞水平的升高，獲得更多好處，促進預后恢復[8-9]。

8.結語

COPD 屬于異質性疾病的一種，多生物可參與到疾病的發生、發展過程中，目前尚無一種單獨的生物標志物可對其進行診斷以及預測，應聯合多種生物標志和相關臨床指標對COPD 進行綜合評估。嗜酸性粒細胞在慢阻肺疾病中的影響機制并不清晰，但能有效阻礙疾病進展，對糖皮質激素治療反應進行預測，繼而制定更為適合的治療方案，以達到改善臨床效果的效果，在慢阻肺患者致殘率及病死率的降低中效果顯著。