探討改良DWI-FLAIR不匹配指導醒后缺血性卒中靜脈溶栓治療療效

郭群，李璐，吳含，彭明洋，殷信道，趙曉靜*

目前急性缺血性腦卒中治療指南一致推薦對于明確發病時間在4.5 h內的急性缺血性腦卒中給予重組組型纖維溶酶原激活劑靜脈溶栓治療，可改善卒中預后[1]。醒后卒中(wake-up ischemic stroke，WUIS)是臨床常見的卒中類型，由于其真正的發病時間不確定常被排除在靜脈溶栓治療之外，增加致殘致死風險[2]。多模MRI檢查可被用于鑒別WUIS患者靜脈溶栓治療的候選者。既往研究表明，擴散加權成像(diffusionweighted imaging，DWI)與液體衰減反轉恢復序列(fluid-attenuated inversion-recovery，FLAIR)不匹配識別4.5 h以內的卒中患者其特異性和陽性預測值達78%和83%，可為WUIS患者建立基于MRI的溶栓指征[3]。然而，基于FLAIR陰性的溶栓分型標準將部分可能受益于靜脈溶栓的FLAIR陽性患者排除在外。本研究通過應用FLAIR部分陽性的改良DWI-FLAIR不匹配回顧性分析研究探討WUIS靜脈溶栓的可行性、安全性和潛在的有效性。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性納入2016年1月至2020年1月在南京市第一醫院就診的WUIS患者。納入標準：(1)首次急性卒中，或以前發生過卒中但沒有遺留影響神經評分的后遺癥；(2)患者在睡醒時發現卒中癥狀，或不能確定癥狀出現的具體時間(如失語或意識模糊)；(3)距患者最后一次正常表現的時間＜4.5 h。排除標準：(1)CT掃描顯示腦出血或早期明顯低密度改變；(2)存在大動脈閉塞需行動脈取栓治療的患者。共納入符合標準的患者100例，男70例，女30例，平均年齡(70.08±11.89)歲。收集患者的性別、年齡、高血壓(＞140/90 mmHg)、糖尿病(空腹血糖濃度≥7.0 mmol/L或口服75 g無水葡萄糖耐量試驗2 h后血糖濃度≥11.1 mmol/L)、高血脂(血清總膽固醇＞1.70 mmol/L或甘油三酯＞5.72 mmol/L或低密度脂蛋白膽固醇＞3.64 mmol/L)、高同型半胱氨酸(＞15 μmol/L)、房顫、入院糖化血紅蛋白(mg/dL)。本研究經南京市第一醫院倫理委員會批準，所有病人或家屬簽署知情同意書。

1.2 檢查方法

采用3.0 T MR掃描設備(Ingenia，Philips Medical Systems，Netherlands)于治療前進行檢查。MRI掃描序列包括FLAIR、DWI、MRA。掃描參數如下：FLAIR (反轉恢復序列，TR 7000 ms，TE 120 ms，矩陣 356×151，視野 230 mm×230 mm，翻轉角 90°，層數18，層厚 6 mm，層間距 1.3 mm)；DWI (自旋回波序列，TR 2501 ms，TE 98 ms，矩陣 152×122，3個方向，視野 230 mm×230 mm，翻轉角 90°，層數18，層厚 6 mm，層間距 1.3 mm，b=0、1000 s/mm2)；MRA (快速場回波序列，TR 4.9 ms，TE 1.82 ms，矩陣 528×531，視野 330 mm×330 mm，層厚 1.2 mm)。

1.3 靜脈溶栓治療

本研究中存在改良DWI-FLAIR不匹配的WUIS患者，若符合靜脈溶栓適應證[4]，經患者或家屬知情同意后行靜脈溶栓治療：使用重組組織型纖溶酶激活劑(recombinant tissue plasminogen，rt-PA，勃林格英格瀚國際公司，德國)，按0.9 mg/kg劑量標準給藥，其中10%的rt-PA在1 min內靜脈推注后，剩余90%藥物持續靜脈滴注1 h，最高劑量不超過90 mg。在同一研究期間接受同神經成像方案的WUIS患者，由于FLAIR陽性未接受IVT治療，而盡早行抗血小板或抗凝治療，作為對照組。

1.4 影像分析

由2位有經驗的神經放射學診斷醫師采用雙盲法對所有影像資料進行分析，結果不一致時經協商后達成一致。改良DWI-FLAIR不匹配定義為DWI高信號缺血病變區而FLAIR相同部分無高信號改變，或FLAIR信號改變區域明顯小于DWI信號變化。FLAIR陰性表現為對應區域FLAIR信號無明顯變化或與對側半球信號一致。FLAIR部分陽性表現為FLAIR有信號改變，但明顯小于相應的DWI病灶，且對側FLAIR無明顯信號改變。DWI梗死體積應用飛利普3.0 T MR自帶的后處理工作站進行測量：在后處理工作站上對DWI圖像上梗死高信號區且ADC值小于620 mm2/s區進行感興趣區勾畫，自動計算DWI梗死體積。

1.5 觀察指標和評價標準

所有患者入院及治療后72 h均行美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評分；記錄入院24 h內是否發生顱內出血轉化，顱內出血轉化定義為治療后24 h內頭顱CT或MRI復查存在腦實質出血或蛛網膜下腔出血。對于部分由于對比劑滲出評估較困難者，由2位有經驗的診斷醫師根據術前MRI及術后3～7 d隨訪的MRI綜合評估以判斷是否存在出血。當72 h內NIHSS評分降低≥4分時則認為卒中患者短期神經功能有改善。卒中患者預后用3個月的改良mRS評分(modified Rankin Scale，mRS)評分評估[5]，mRS 0～2分為預后良好組，mRS 3～6分為預后不良組。

1.6 統計學分析

表1 WUIS患者改良DWI-FLAIR不匹配與DWI-FLAIR匹配間各參數比較Tab. 1 Comparison of parameters between modified DWI-FLAIR mismatch and DWI-FLAIR match in WUIS patients

續表1 WUIS患者改良DWI-FLAIR不匹配與DWI-FLAIR匹配間各參數比較Tab. 1(Cont) Comparison of parameters between modified DWI-FLAIR mismatch and DWI-FLAIR match in WUIS patients

應用SPSS 19.0統計學軟件進行數據處理。計量資料采用均數±標準差表示，計數資料采用例(%)表示。采用獨立樣本t檢驗或卡方檢驗對資料進行統計學分析。應用多元邏輯回歸分析各參數在預測WUIS患者預后中的價值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 改良DWI-FLAIR不匹配與DWI-FLAIR匹配患者間各參數比較

共100例WUIS患者納入研究，其中64例存在改良DWI-FLAIR不匹配，36例DWI-FLAIR匹配(圖1)。兩組間入院NIHSS評分(14.69±7.55 vs 13.23±8.38)、入院DWI梗死體積[(23.54±15.17) mL vs (28.04±21.72) mL]大致相仿，差異無統計學意義(t=2.116，P=0.263；t=0.547，P=0.460)。改良DWI-FLAIR不匹配組[(115.84±39.75) mg/dL]入院糖化血紅蛋白低于DWIFLAIR匹配組[(124.75±48.21) mg/dL]，兩組間比較差異有統計學意義(t=1.049；P=0.034)(表1)。64例改良DWI-FLAIR不匹配亞組中FLARI陰性37例，FLAIR部分陽性27例(圖1)。兩組間入院NIHSS評分、DWI梗死體積及其他臨床指標均無統計學意義(P＞0.05)(表2)。

表2 WUIS患者改良DWI-FLAIR不匹配亞組中FLAIR陰性與FLAIR部分陽性患者間各參數比較 Tab. 2 Comparison of parameters between FLAIR negative and partial FLAIR positivity of modified DWI-FLAIR mismatch subgroup in WUIS patients

續表2 WUIS患者改良DWI-FLAIR不匹配亞組中FLAIR陰性與FLAIR部分陽性患者間各參數比較 Tab. 2(Cont) Comparison of parameters between FLAIR negative and partial FLAIR positivity of modified DWI-FLAIR mismatch subgroup in WUIS patients

2.2 WUIS患者預后結果

改良DWI-FLAIR不匹配組靜脈溶栓治療后發生顱內出血者2例，對照組DWI-FLAIR匹配患者發生顱內出血者1例。與DWI-FLAIR匹配組相比，改良DWIFLAIR不匹配組神經功能改善(NIHSS≥4分)(54.69% vs 30.56%)及3個月預后良好(mRS評分0～2分)(39.06% vs 19.44%)比例較高，差異具有統計學意義(χ2=5.402，P=0.023；χ2=4.075，P=0.048)。而改良DWI-FLAIR不匹配亞組FLAIR陰性組和FLAIR部分陽性組患者靜脈溶栓治療后神經功能改善(NIHSS≥4分)及3個月預后良好(mRS評分0～2分)比例無明顯統計學差異(P＞0.05)。

2.3 WUIS患者3個月預后影響因素分析

多元邏輯回歸分析顯示靜脈溶栓治療(OR=1.266，95% CI：1.052～1.443，P=0.004)、改良DWIFLAIR不匹配(OR=1.076，95% CI：0.527～1.884，P=0.013)、入院糖化血紅蛋白(OR=1.190，95% CI：0.459～4.925，P=0.038)、神經功能改善(NIHSS≥4分)(OR=1.120，95% CI：0.570～2.210，P=0.021)為預測WUIS患者3個月預后的獨立預測因子。

3 討論

由于WUIS患者的真正起病時間不確定，因此絕大部分WUIS患者被認為超出治療時間窗而排除在靜脈溶栓治療之外。既往研究表明急性缺血性卒中可通過多模MRI指導臨床治療及預后評估[6-7]。此外，經多模MRI仔細篩選后還可對部分WUIS患者實施溶栓治療[8-9]。而存在DWI-FLAIR不匹配的WUIS患者，超過90%的癥狀出現在發病3 h內[10]。因此，DWI-FLAIR不匹配是判斷WUIS患者時間窗的有效指標。以往的研究嚴格排除了梗死區內FLAIR信號改變的患者，然而，本研究應用改良DWI-FLAIR不匹配方法評估WUIS患者靜脈溶栓治療安全性及有效性，在兩組患者入院至MRI檢查時間相仿的前提下，發現與DWI-FLAIR匹配患者相比，改良DWI-FLAIR不匹配患者治療后顱內出血發生率相仿，而72 h神經功能改善及3個月預后較好，提示應用改良DWI-FLAIR不匹配選擇WUIS患者進行靜脈溶栓治療是有效的。

DWI通過測量施加擴散敏感梯度場強前后組織發生的自由強度變化，從而檢測組織中水分子擴散狀態，可間接反映組織微觀結構特點及其變化[11]。多項研究已經表明利用DWI-FLAIR不匹配可識別發病3～4.5 h以內的WUIS患者具有較高的特異性和敏感性[2，12-13]。本研究在比較改良DWI-FLAIR不匹配與DWI-FLAIR匹配間治療效果后，進一步對改良DWIFLAIR不匹配進行亞組分析。在FLAIR陰性及FLAIR部分陽性兩組間比較，發現兩組患者入院NIHSS評分、DWI梗死體積及其他臨床指標均無明顯差異。此外，本研究發現兩組間治療后顱內出血發生率、72 h神經功能改善及3個月預后相仿。由此可見，以往應用DWIFLAIR不匹配選擇靜脈溶栓治療可能存在過度選擇，遺漏最終可能受益于靜脈溶栓治療的患者。與本研究結果類似，另一項研究表明，FLAIR圖像上存在局灶性高信號的患者與癥狀性顱內出血或更糟糕的預后不良無明顯相關性[14]。

本研究通過多元邏輯回歸分析顯示靜脈溶栓治療、改良DWI-FLAIR不匹配、入院糖化血紅蛋白、神經功能改善NIHSS≥4分為預測WUIS患者3個月預后的獨立預測因子。急性缺血性腦卒中患者目前最有效的藥物治療方法為在發病4.5 h之內給予rt-PA靜脈溶栓治療，可明顯改善卒中預后[15-16]。DWI-FLAIR不匹配多出現在發病3～4.5 h以內的急性卒中患者中，經過積極有效的治療可獲得較好的預后。此外，本研究發現改良DWI-FLAIR不匹配與DWI-FLAIR匹配間糖尿病病史無明顯差異，而入院糖化血紅蛋白有統計學差異，且為預測WUIS患者3個月預后的獨立預測因子。這可能與糖化血紅蛋白和缺血性卒中密切相關而與患者有無糖尿病無關。這與以往的研究相仿，Oh等[17]發現糖化血紅蛋白升高被認為是急性卒中患者神經功能預后惡化的獨立預測因子。糖化血紅蛋白與受體結合使更多的內皮素-1合成和激活更多的凝血因子，使血栓調節素減少，造成血管收縮和血栓形成[18]。卒中的主要恢復機制是利用殘存的腦組織代償壞死區的功能，長期暴露于高水平的糖化血紅蛋白會引起血管及代謝功能異常，從而損害新生血管的形成及神經回路的可塑性[19]。

本研究存在一定的局限性，首先，本研究樣本量較少且為單中心研究，以往的研究為DWI-FLAIR不匹配評估WUIS患者治療，而本研究雖然證實改良DWIFLAIR不匹配評估WUIS患者治療具有較高的安全性及可行性，然而還需多中心大樣本進一步證實該研究結果。其次，本研究為回顧性研究，對于存在改良DWIFLAIR不匹配而未進行靜脈溶栓治療的患者未納入研究，對樣本的選擇可能存在偏倚。

綜上所述，應用允許FLAIR部分陽性的改良DWIFLAIR不匹配方法選擇醒后缺血性卒中患者進行靜脈溶栓治療是可行、安全及有效的。

利益沖突：無。