3.0 T MRI測定海馬體積、嗅球容積、嗅溝深度與早期阿爾茨海默病的相關性

熊雪穎，梅豪，葉乃力，肖峰，魯植艷

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一種起病隱匿的進行性發展的神經系統退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現為特征，病因迄今未明，治療手段有限。因此，及早發現、及治療對早期認知功能障礙的AD患者十分重要[1]。目前對于AD的早期診斷主要依賴患者的臨床表現、神經心理測試以及神經影像學相關檢查。MRI技術以空間分辨率更高、可對任意方向斷層進行直接掃描、高軟組織分辨率、可準確顯示機體神經系統解剖和病理改變等優勢，在AD的早期診斷和鑒別診斷方面應用越來越廣泛。近年來有研究表明，AD早期影像改變為海馬和內側顳葉的萎縮，部分認知功能障礙患者早期可出現嗅覺障礙，AD患者的嗅球內可存在老年斑和神經原纖維纏結，但目前關于AD患者和輕度認知功能障礙患者的嗅球影像學改變研究有限[2-4]。因此，本研究主要探討3.0 T MRI測定海馬體積、嗅球容積，嗅溝深度與AD患者認知功能障礙的相關性。

1 材料與方法

1.1 一般資料

篩選本院2017年10月至2019年12月收治的AD患者共64例作為AD組，本研究經武漢大學中南醫院醫學倫理委員會批準。根據簡易精神狀態檢查表(mini-mental state examination，MMSE)分數分為中度組和輕度組各32例，其中中度組男性有19例，女性有13例；年齡58～86歲，平均年齡為(72.14±5.33)歲；受教育時間為1.5～13年，平均受教育年限為(6.93±2.08)年，平均MMSE分值(15.5±1.2)。輕度組男性有20例，女性有12例；年齡57～87歲，平均年齡為(72.21±5.28)歲；受教育時間為1.4～13年，平均受教育年限為(6.87±2.11)年，平均MMSE分值(23.3±0.9)。另選擇健康體檢者32例為正常組，其中男性18例，女性14例；年齡為58～86歲，平均年齡為(72.21±5.28)歲；受教育時間為1.5～13年，平均受教育年限為(6.89±2.13)年，平均MMSE分值(29.2±0.3)。三組患者性別、年齡、受教育時長等資料無統計學差異(P＞0.05)。所有參與人員均了解本次試驗方案并簽知情同意。

具體納入標準：AD組患者符合美國精神疾病診斷與統計手冊修訂第四版阿爾茨海默病的診斷標準[5]。輕度組患者MMSE評分介于21～26分，中度組MMSE評分介于10～20分。

排除標準：有嚴重的心、肺、肝、腎病史；有腦血管意外病史；有神經系統相關疾病史；漢密頓抑郁焦慮量表得分高于17分；有酗酒、藥物濫用等病史的患者。

1.2 研究方法

由兩名工作經驗5年以上影像科技師和醫師采用雙盲的方法，分別對受試人員MMSE、海馬區、嗅球MRI數據進行評估和測量，取兩者平均值為最終結果。

利用西門子核磁Trio掃描儀(3.0 T)以及標準頭線圈(12通道)對患者進行掃描。海馬體積測量：在常規頭部掃描基礎上，通過矢狀位定位增加冠狀位快速自旋回波T2加權像掃描，矩陣為256×256，體素大小0.7×0.7×3.0，層厚3.0 mm，TR 7000 ms，TE 97 ms，采集次數2次；根據三平面定位像和冠狀圖像行矢狀位T1WI掃描，體素大小1.0×1.0×1.0，層厚1.0 mm，TR 1900 ms，TE 3.16 ms，采集次數1次；應用User-guided 3D active contour segmentation of anatomical structures軟件半自動勾畫對海馬進行分割提取并運用西門子后處理軟件進行體積的計算[6]。影像分析應用雙盲法，海馬體積和嗅球容積的測定均由影像科2位經驗豐富的醫師進行，并達成一致意見。采用標準化公式(個體實際體積÷個體顱腔體積×1000=標準化體積)處理相關數據以降低受試者頭顱體積對海馬測量值的影響。

嗅球容積和嗅溝深度測量：根據三平面定位像和冠狀圖像行矢狀位T1WI掃描，TR 65 ms，TE 18 ms，FA 30，FOV 230 mm×230 mm，層厚1 mm，間隔0 mm，掃描范圍為全腦，掃描方向為與嗅束平行。嗅球和嗅束的區分應用“突然變細”法進行，通過嗅球的冠狀截面，截面面積求和并與嗅球長度相乘得到其體積，以兩側嗅球體積和除以2得到平均嗅球體積作為最終嗅球體積，嗅溝深度測量的層面選定眼球后的冠狀切面，最終嗅溝深度為患者兩側嗅溝深度的均值。采用顱腔容積(嗅球容積×1000÷顱腔容積)校正以消除顱腦大小對所測嗅球容積產生的影響。

1.3 統計學方法

采用SPSS 21.0 進行統計學分析。計量資料計量資料以(±s)表示，各組間差異比較采用單因素方差分析。海馬體積、嗅球容積與MMSE分值的關系采用Pearson相關分析進行評估。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組患者認知功能、海馬體積、嗅球容積、嗅溝深度數值比較

中度組患者認知功能、海馬體積、嗅球容積數值均最低，其次為輕度組，正常組數值最高，三組間對比差異均具有統計學意義(P＜0.05)，三組間嗅溝深度差異無明顯統計學意義(P＞0.05)，見表1，圖1～3。

2.2 AD 組海馬體積、嗅球容積、嗅溝深度與認知功能評分的關系

AD 組患者左側海馬體積、右側海馬體積、經顱腔容積校正左側海馬體積、經顱腔容積校正右側海馬體積、嗅球容積、經顱腔容積校正的嗅球容積與MMSE分值均為正相關，嗅溝深度與MMSE分值無明顯相關性，隨著MMSE分值的下降，患者左側海馬體積、右側海馬體積、經顱腔容積校正左側海馬體積、經顱腔容積校正右側海馬體積、嗅球容積、經顱腔容積校正的嗅球容積越小，見表2。

表1 各組患者認知功能、海馬體積、嗅球容積、嗅溝深度數值對比(±s)Tab. 1 Comparison of cognitive function, hippocampus volume and olfactory bulb volume in each group of patients (±s)

表1 各組患者認知功能、海馬體積、嗅球容積、嗅溝深度數值對比(±s)Tab. 1 Comparison of cognitive function, hippocampus volume and olfactory bulb volume in each group of patients (±s)

組別MMSE評分 嗅溝深度(mm)左側海馬體積(cm3)右側海馬體積(cm3)經顱腔容積校正左側海馬體積(cm3)右側海馬體積(cm3) 嗅球容積(mm3) 經顱腔容積校正嗅球容積(mm3)經顱腔容積校正正常組29.2±0.37.6±1.53.3±0.13.5±0.33.0±0.23.1±0.2128.06±5.6795.26±8.11輕度組23.3±0.97.7±1.42.7±0.22.9±0.32.5±0.32.7±0.2119.79±5.9189.28±7.98中度組15.5±1.27.5±1.52.3±0.32.5±0.22.1±0.32.3±0.3111.38±5.8481.19±8.05 F1937.3680.149174.207110.54588.72790.35365.99424.642 P 0.0000.8620.0000.0000.0000.0000.0000.000

表2 AD組海馬體積、嗅球容積、嗅溝深度與認知功能評分的相關性Tab. 2 Correlation between hippocampus volume, olfactory bulb volume and cognitive function score in AD group

表3 海馬體積和嗅球容積診斷AD的效度和信度Tab. 3 Validity and reliability of AD in diagnosis of hippocampus volume and olfactory bulb volume

2.3 海馬體積和嗅球容積診斷AD的價值

參照本試驗正常組海馬體積、嗅球容積，以低于正常組的95%可信區間當作判斷海馬和嗅球的萎縮標準，測算海馬體積、嗅球容積診斷AD的效度和信度，見表3。

3 討論

阿爾茨海默病為神經科常見的進展隱匿的腦部退行性疾病，目前暫無有效的治療方法，因此早期診斷和識別對于AD的患者特別重要。早期AD患者主要表現為記憶力進行性損害，常規核磁共振頭部掃描早期不能明顯識別。既往有研究表明AD患者于疾病初始階段即出現海馬內的嗅皮質結構神經病理性病變，如神經突起的聯系減少以及神經元的缺失等，因此，有國內外部分研究推斷嗅球及海馬的萎縮可能是AD早期診斷的重要敏感指標[6]。同時在解剖及功能分區上，內嗅皮層作為海馬和新皮層間通路，第二、三層內嗅皮層神經元有穿通束從中發出，為海馬興奮傳入的來源；第四層內嗅皮層神經元則接受海馬的傳出投射，為其傳出通路。阿爾茨海默病患者第二、四層內嗅皮層神經元受特異性累及，海馬的傳入及傳出通路被切斷，因此造成患者早期出現記憶障礙等癥狀。而且阿爾茨海默病早期患者第二、四層內嗅皮層神經元即有明顯的數目減少，這表明內嗅皮層為阿爾茨海默病最早累及的腦部結構。在本次研究中納入的早期AD患者病情都為輕度或中度，且本研究中AD患者的嗅球容積較正常患者輕度異常或明顯縮小，這提示嗅球容積縮小很可能在AD早期發生。所以將AD患者MRI的海馬及嗅球影像指標與AD患者早期認知功能相結合，研究其之間的相關性，為AD早期診斷提供一種更為直觀的無創檢查手段是十分必要的。

由于不同機體內嗅皮層解剖變異差異較大，且在核磁影像上測量干擾因素較多，多數研究都沒有對于測量結果進行標準化測定，造成嗅球及嗅溝測量數據差異較大。本研究中對實驗結果的影響測量體積時均經過標準化的校正，采用所有受試者顱腔左右徑、前后徑、上下徑乘積均值除以其三徑的乘積并以此為系數，再乘以實測體積則是標準化體積，且測量方法為雙盲，可將影響降至最低[7-8]。與此同時，本研究結果分析AD患者的海馬體積較輕度認知功能損害患者及正常受試者縮小，AD患者海馬體積大小和MMSE評分呈明顯的正相關性，且嗅球容積和AD患者的認知功能表現為明顯正相關性，與海馬的體積亦為正相關。這說明MRI海馬體積和嗅球容積測量能作為區分AD患者和正常老年人的一種方法，而且AD患者海馬和嗅球結構萎縮越明顯，其認知障礙程度越嚴重，海馬萎縮和嗅球縮小在AD的早期診斷中有一定的參考價值。這與以往研究[6，8]結論一致，也印證了神經原纖維和老年斑纏結會隨著AD病情的進展而明顯增加。據此本研究進一步探討了MRI測量患者海馬體積和嗅球容積對AD的診斷價值。結果顯示，嗅球容積MRI測量診斷AD的特異性為0.71，明顯低于海馬體積的0.92，但敏感性與海馬體積差別不大，準確度為0.75，也低于海馬體積的0.81，這表明MRI測量海馬體積診斷AD準確性優于嗅球容積。與Tariq等[9]在神經退行性和小血管疾病的縱向磁共振成像研究中結論基本一致。究其原因可能在于，AD的病理變化可能更突出、更早地出現在海馬，且嗅球與海馬在患者認知過程中發揮的作用不同相關。因為海馬為記憶、學習的核心，海馬受損為導致患者發生認知功能異常的關鍵因素，所以海馬體積的縮小和早期AD認知功能變化的關系更大，海馬體積的測量對診斷AD早期的實際價值更大。但患者的認知功能與嗅覺通路關系并不顯著，嗅球受損對認知功能損害可能無直接影響，因此，通過對嗅球容積的測量以對AD早期進行診斷準確度偏低。本研究中患者嗅溝深度對比差異不明顯，考慮原因在于多種因素可導致嗅溝深度發生變化，器官老化、認知功能減退等因素尚不會引發嗅溝深度變化。但受本次研究的樣本量限制，故試驗結果可能存在一定的偏倚，尚待進一步驗證[10-11]。

綜上所述，AD 患者的海馬體積和嗅球容積隨著認知功能的減退而縮小，3.0 T MRI測量海馬體積診斷AD準確性優于嗅球容積，敏感性二者差別不明顯。因此，海馬體積對于AD早期診斷還是存在一定的優越性，值得臨床應用，但嗅球在AD患者早期的變化值得更加深入研究和討論。

利益沖突：無。