肺癌合并冠心病行同期外科手術治療的現狀和展望

郭凡 孫大強

腫瘤和缺血性心臟病在世界范圍內都是致死率很高的兩種疾病，其中肺癌發病率(11.6%)和死亡率(18.4%)居全球癌癥首位[1]。世界衛生組織2016年公布的全球前10位死亡原因中缺血性心臟病居首位，且發病率逐年升高。這兩種疾病的發病年齡相近，有著共同致病因素，肺癌合并冠心病的檢出率越來越高。

一、冠心病合并肺部腫瘤治療策略的選擇

近年來肺癌的治療有多種方法，如放化療、靶向治療和免疫治療。但對于早期肺癌，尤其是肺癌中最常見的非小細胞肺癌，外科手術仍是提高病人5年生存率的最好治療方法。合并冠心病的病人行手術治療，圍術期容易發生心臟不良事件[2]。據2014年歐洲心臟病學會ESC指南報道，全球范圍內非心臟手術的總并發癥發生率7%～11%，病死率0.8%～1.5%，高達42.0%是由于心臟并發癥引起的[3]。針對肺癌合并冠心病的治療策略，早期多為先行體外循環下心臟冠狀動脈轉流術(coronary artery bypass grafting，CABG)重建心肌血供，待病人恢復后二期再行肺癌根治術。近年來經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)和非體外循環的開展與應用使其有了新的治療方法。

1.先行PCI后，再行肺癌根治術：重建心肌血供有兩種方法， PCI和CABG。微創治療尤其利于行二期肺癌根治術后病人圍手術期的咳嗽排痰，可降低術后肺部感染發生率。但植入支架會導致血管內皮機械性損傷，加上金屬支架暴露于血液中，增加了局部血栓形成的機會從而易導致再狹窄的遠期并發癥。在支架被內皮化之前，要求連續使用抗血小板藥物阿司匹林加氯吡格雷聯合治療，這個過程大約需要4周至3個月的時間，而再狹窄率較低的新型藥物洗脫支架，則需要更久(1年)時間才能完成內皮化過程[4]。因此，指南推薦支架植入術后3個月內最好不要施行擇期手術[5]。這會推遲肺癌病人接受限期手術治療的時間，增加腫瘤細胞增殖和轉移的風險。有報道顯示，支架植入后2周行胸腔鏡下肺癌根治術術中及圍術期并未出現心臟不良事件，但是抗凝藥物的持續應用致使凝血時間延長，導致術中滲血，術后胸腔引流量以及拔管時間延長[6]。即使術中以及圍術期的心臟不良事件發生率并未顯著提高，但也不得不考慮因抗凝治療術中的出血風險與術中止血難度的提高。同時，腫瘤導致的高凝狀態以及腫瘤化療藥物的使用同樣也會促使血栓形成[7]，從而影響支架的通暢率。這種治療手段對同時患有冠心病的腫瘤病人來說是矛盾的。

2.冠脈搭橋術后，再行肺癌根治術：相比PCI，CABG更適合嚴重冠心病。CABG術后恢復期同樣會致使推遲腫瘤治療的時間。CABG后行肺癌根治術，面臨著承受短時間內行兩次開胸手術的創傷，鑒于合并兩種疾病的病人年齡偏高，全身情況不一定能接受兩次較大的手術，分階段手術也存在危險性。同時，兩次手術也會造成兩次全麻從而增加麻醉風險，導致較高治療費用，較長住院時間。

3.同期行手術治療：20世紀80年代，報道了第一篇有關同期行冠狀動脈搭橋術和肺部切除術的報道[8]。 早期非體外循環技術與外科技術尚未成熟應用之時，同期手術存在風險。有報道顯示分階段與同期手術的遠期生存率差別不大，但是同期手術的圍術期死亡率卻要高得多。考慮到應用于冠脈搭橋手術中的體外循環技術會影響到病人的免疫系統，從而可能增加腫瘤細胞的增殖和擴散風險，這使得這一術式在早期存在著很大的爭議。隨著非體外循環下心臟搭橋手術(off-pump CABG，OPCABG)的發展和外科技術水平的大幅度提高，越來越多的外科醫生嘗試行同期手術治療，并逐步將非體外循環技術應用到同期手術過程中。近年來，同期手術的遠期生存率越來越高，5年生存率從早期的34.9%提升到67%[9]。可見，對于合并冠心病和肺癌的病人，同期手術是一種可選擇的治療方法。

二、同期手術的方法選擇

1.體外循環與不停跳冠脈搭橋的選擇：體外循環技術是行心臟手術的傳統支持手段。體外循環有以下弊端：(1)激活炎性因子反應系統從而破壞人體內環境的穩定；(2)影響機體的免疫功能，抑制細胞和體液免疫反應，影響自然殺傷細胞的活性，對于癌癥病人，有可能加快腫瘤細胞的增殖和擴散；(3)微循環再灌注損傷可能會對術后各個系統的器官功能障礙發展產生一定的影響[10]；(4)通過導致內皮細胞損傷，炎性介質釋放等機制加重對肺部的損傷，導致肺水腫，從而使得術后機械通氣時間延長和肺功能恢復減慢。非體外循環下不停跳搭橋技術越來越成熟，相比體外循環可以減少這些影響。近年來的文章多側重于研究非體外循環下行同期手術[11-12]，但不是所有病人都適合非體外循環技術，還需根據每位病人自身情況來進行選擇。

2.手術切口的選擇：OPCABG傳統的標準手術入路是經胸骨正中入路，肺部腫瘤切除術傳統的標準手術入路是經患側后外側切口進胸。行同期手術的病人最開始多為行胸骨正中切口搭橋后轉側開胸切口再行肺癌根治術，此類切口可以行徹底的淋巴結清掃，清楚暴露肺門結構，降低術中出血風險，但是一次手術兩個切口，創傷較大，在兩部分手術之間要變換體位，術后并發癥多。單一行胸骨正中切口會對術后肺功能恢復有一定優勢，可以減小創傷及術后疼痛感輕。目前看，經胸骨正中切開對于肺部腫瘤根治術來說視野顯露確實存在一定的難度[13]，尤其是左下葉切除術，技術要求較高，而對于右肺和左肺上葉切除，通過這種切口完成手術則更容易實現。隨著外科技術和手術器械的不斷改進，正中切口進行各個肺葉的切除已逐步被接受。但是有人質疑胸骨正中切口會不會影響肺部腫瘤，特別是縱隔淋巴結清掃的切除范圍[14]，進而影響病人的遠期生存。為了完成淋巴結的徹底清掃，馬旭晨等[15]建議搭橋完畢后心包關閉前，經升主動脈與上腔靜脈間隙，右肺動脈下方打開心包后壁后，顯露支氣管隆突清掃第七組淋巴結。孫江濱等[16]采用胸骨正中切口聯合腋下小切口的入路，既提供了清晰的手術視野，又避免了側開胸切口的疼痛。隨著胸腔鏡手術(VATS)技術的廣泛應用，目前已有部分中心在完成正中切口CABG后變換體位完成VATS肺癌根治術[17]，這也是一種新的選擇。

3.手術順序：手術順序取決于病人的情況和是否啟用體外循環。在使用體外循環時，應先完成肺癌根治術再行體外循環下冠狀動脈搭橋術，因為如若冠脈搭橋先行，則處理肺部時不得不面對體外循環帶來的出血，免疫抑制以及可能出現的腫瘤擴散風險。若病人術前評估可耐受非體外循環下心臟搭橋，則建議先行搭橋后再行肺癌根治術，原因有兩點：(1)降低肺癌根治術中心臟不良事件的情況，保證心肌供血。(2)冠狀動脈旁路移植是I類切口，肺部腫瘤切除術為Ⅱ類切口，在打開胸膜時破壞了縱隔的無菌環境。一旦發生胸腔感染后果很嚴重，先行搭橋術后再行根治術。術前未獲得組織學確診的病人，則建議先行肺葉病變組織的局部切除或穿刺送快速冰凍病理，再行冠脈搭橋術，待冰凍病理回報確診后，行肺癌根治術[15]。

4.淋巴結清掃：準確而完全地清掃淋巴結是非小細胞肺癌病人長期生存的重要參數。但關于早期肺癌淋巴結的清掃方式還有很大爭議，目前我國肺癌根治術無論分期，均以系統性淋巴結清掃為主，但清掃范圍大勢必會造成更大的手術創傷，尤其在某些視野暴露不佳的情況下，易引起術后并發癥。正中切口的同期手術就存在這樣的問題，特別是對于術中清掃隆突下淋巴結時。日本國立癌癥中心的一項非小細胞肺癌淋巴結轉移規律的研究在分析了504例pN2上葉且腫瘤直徑<5 cm的病人后建議，在臨床工作中若為上縱隔淋巴結術中冰凍病理診斷陰性的非小細胞肺癌上葉病人，則可能不需要進行隆突下淋巴結的清掃[18]。Ishiguro等[19]比較對于可切除的非小細胞肺癌病人行系統性淋巴結清掃和選擇性淋巴結清掃的5年總體生存率為71.9%和76%。考慮到同期手術胸骨正中切口隆突下淋巴結暴露困難的情況下過度清掃會增加并發癥產生的風險，而接受此同期手術的病人幾乎都為臨床早期病人，術前行增強CT或PET-CT示縱隔淋巴結均無轉移征兆，行徹底清掃隆突下淋巴結帶來的收益與損失，需重新考慮。目前，大部分對于同期手術的研究都堅持徹底清掃淋巴結的原則912，但是我們認為在一定的情況下，徹底清掃隆突下淋巴結與遠期預后的影響還需要進一步研究。

三、行同期手術的適應證

該術式創傷較大，要在術前全面評估病人的一般情況。結合本中心行同期手術的經驗總結其適應證為：(1)符合行心臟搭橋指征；(2)臨床早期周圍型肺癌(無N2淋巴結轉移、無遠處轉移)腫瘤未突破臟層胸膜；(3)身體情況良好，肺功能FEV1實測值/預計值>40%，心功能要求射血分數>45%，無嚴重基礎疾病。

四、肺葉切除術中注意事項

術中應注意以下幾點：(1)注意保護冠脈血管橋并盡量減少對心臟和肺組織的強力擠壓和牽拉；(2)肺門組織顯露的便利性：上葉>下葉，右肺>左肺；(3)切除上葉時單向式更方便，切除下葉時如果能夠先松解下肺韌帶、切斷下肺靜脈，有助于更好地經葉間裂顯露肺動脈下葉分支，可以更安全、便利地處理動脈血管；(4)正中切口游離顯露左肺動脈分支時受左側支氣管遮擋、顯露右肺支氣管分支時受右肺動脈遮擋，要注意主干和分支的關系，避免誤傷；(5)內鏡切割縫合器(ENDO-GIA)的使用讓手術更加便利、減少術中出血的風險；(6)正中切口可以經肺門前方顯露隆突下淋巴結，尤其在上葉切除后，更為方便；(7)手術結束前充分止血可以避免或減少術后二次開胸止血的風險，術后早期抗凝不增加術后二次開胸止血的風險。

五、同期手術的安全性與遠期生存情況

同期手術的5年生存率64%～67%[9，12]，而非小細胞肺癌術后5年生存率Ⅰ期為60%～80%，Ⅱ期為40%～60%，Ⅲ為6.7%%～20.8%[20]。目前多數報道中，同期手術的肺癌病人的臨床診斷基本為早期，所以與只單純行肺癌根治術而無CABG的病人相比5年生存率非常可觀。然而最近的一篇報道同期手術的5年生存率只有47.9%[12]，推測由于該人群中入組ⅢA期病人(26%)較多，所以導致生存率偏低。總體來說由于這些研究的樣本量偏小，觀察時間跨度較長，在這期間都存在著外科技術的更新所導致的選擇偏倚。所以同期手術的遠期生存還需要進一步觀察。

接受同期手術病人死亡原因大部分是因肺癌轉移或復發，一小部分是因為腦血管意外或化療相關并發癥而死亡，因為心臟不良事件死亡極少。可見，同期病人的遠期生存主要由腫瘤本身決定。我們將此同期術式與同一時間段內單純行肺癌根治術的病人相對比，同期手術組病人無術后90天死亡，兩組病人遠期生存無明顯差異，相關內容的文章將于近期發表。

值得注意的是，肺癌病人術后也許會接受針對肺部腫瘤的放化療等輔助治療，放化療與發生缺血性心臟病的風險之間存在關聯[21]，考慮術后化療使用的某些抗腫瘤藥物會導致體內出現高凝狀態，從而可能對血管移植物造成一定的影響。同時化療藥物與用于冠心病的他汀類藥物存在相互影響，紫杉醇可能會干擾辛伐他汀代謝的關鍵通路[22]。放化療對于冠脈搭橋術后病人的影響還需進一步研究。

六、展望

在嚴格掌握適應證的前提條件下，由技術成熟的外科團隊操作，目前針對冠心病合并肺部腫瘤病人，非體外循環下冠脈搭橋同期肺葉切除術可以作為一種較為安全的外科治療方式。受病例數量影響，這種術式對病人的遠期生存的影響還并不確定。隨著胸腔鏡技術發展、機器人手術的應用，可以預見不久的將來肺癌并存冠心病病人的外科治療方式還會有向更加微創的方向轉變。在迎接新技術的同時，仍有一些問題亟待解決，比如影響接受該術式病人遠期生存的因素有哪些、對于精準選擇手術適應證、隆突下淋巴結清掃技術如何改進等，這些問題還需要我們去進一步探索。