精神類藥物與骨代謝關系的研究進展*

文皓楠，宋 敏，2，王 凱，鞏彥龍，海云翔

（1．甘肅中醫藥大學，蘭州 730000；2．甘肅中醫藥大學附屬醫院，蘭州 730000）

骨質疏松（OP）是以骨量減少和骨微結構破壞為主要特征的全身代謝性骨病，后期極易并發脆性骨折，給家庭和社會帶來了沉重的經濟負擔。精神類疾病指在各種生物學、心理學及社會環境等不良因素影響下大腦功能失調，以認知、情感和意志等精神活動的不同程度障礙為主要臨床表現。截止2018年，中國重型精神病患者達1 500萬人以上，大量的研究表明精神類疾病對骨代謝具有顯著的影響[1-3]，而大部分患者都有長期的精神類藥物服用史。文章就近年來在精神類藥物與骨代謝之間相關性研究方面取得的最新進展進行綜述，以期拓寬兩者的診療思路。

1 精神類藥物與OP的流行病學調查

精神類藥物包括抗抑郁藥物、抗癲癇藥及其他抗精神疾病藥物等，屬于常見的處方藥物。大多精神類藥物的使用與OP的發生呈現出一定的相關性，Rauma等[4]通過對1 988名年齡在57～67歲的女性進行隨訪發現，319名服用了抗抑郁藥物的女性每年骨密度丟失為3．6 mg/cm，而未服用藥物人群的測量結果為1．1 mg/cm。Julietta等[5]在1項薈萃分析中，對使用抗抑癲癇和不使用抗癲癇藥物女性患者腰椎、股骨頸及髖部的骨密度（BMD）進行了對比，發現服用抗癲癇藥物組女性腰椎與股骨的骨密度顯著低于未服用藥物組。而Oderda等[6]在1項薈萃分析中發現，服用抗抑郁藥物人群的OP相對風險為1．60[95%I2（1．38，1．86），神經安定藥的相對風險為1．59[95%I2（1．27，1．98）]，對于非巴比妥酸鹽和巴比妥酸鹽 AED，分別為 1．54（95%I2（1．24，1．93）和2．17[95%I2（1．35，3．50）]。在其他精神類藥物中，三環類抗抑郁藥（TCAs）、五羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）、去甲腎上腺素-五羥色胺（TT）再攝取抑制劑（NSRIs）及安非他酮等新藥都可增加OP的發生風險。在1項針對5種不同精神類藥物對OP影響的薈萃分析顯示[7]，鎮靜劑/催眠藥、精神抑制藥/抗精神病藥和抗抑郁藥物服用人群，OP風險增加分別為47%、59%和68%。由此可見，精神類藥物在不同程度上對骨代謝均有一定程度的影響，其機制與作用途徑尚待進一步闡明與探究。

2 抗抑郁藥物與OP

SSRIs是一類選擇性和有效阻斷5-羥色胺轉運蛋白（5-HTT）的藥物。5-羥色胺轉運蛋白位于中樞神經系統（CNS）和外周神經系統，在CNS中，這些藥物可有效增加血清素的細胞外水平，從而緩解抑郁癥狀。前期研究表明，血清素受體在成骨細胞、破骨細胞上均有表達[9]，這表明抑制轉運體系統可能影響骨代謝[10]。研究者發現[8]SSRIs主要由兩種機制影響骨代謝，在CNS，血清素的增加會降低交感神經張力，從而增加骨形成；而在外周神經系統，血清素作用于破骨細胞，通過改變局部激素環境和減少骨細胞的增殖從而導致骨吸收的增加。而在另1項關于SSRIs對骨丟失標志物影響的最新研究中[11]，發現SSRIs治療患者血清I型氨基端延長肽（PINP）水平降低，而β-C-末端肽（β-CTX）和核因子κB受體活化因子配體（RANKL）水平無明顯變化，這表明SSRIs會減少骨形成，但不對骨吸收產生影響，最終導致BMD降低。Bliziotes等[12]在2006年的1項研究中發現SSRIs對BMD的影響可能受到其他因素包括遺傳易感性等的調節。Ham等[13]的研究則證實了這一觀點：血清素轉運蛋白相關多態性區域（5-HTTLPR）的變異可以改變SSRIs與BMD之間的關聯，例如使用5-HTTLPR短等位基因的SSRIs患者BMD降低最多。三環類抗抑郁藥（TcAs）作為上個世紀最常用的抗抑郁藥，也曾被報道[14]可顯著增加患者髖部骨折的風險，但其作用機制尚不明確。由此可見，SSRIs的使用會在不同程度上多途徑，多靶點的造成BMD的降低，加重骨質疏松患者的病情，目前我國60歲以上的老齡人存在著抑郁癥與OP“雙高發”的趨勢，因此臨床醫師在使用SSRIs時因考慮其對OP的影響，避免加重或誘發OP。

3 抗癲癇藥與OP

抗癲癇藥（AEDs）已被證實在多方面影響骨密度，包括影響甲狀旁腺激素、降鈣素和雌激素的釋放[15]。最新研究發現，AEDs可通過使細胞色素P450系統活性增加導致維生素D濃度降低，進而導致腸道對鈣的吸收和血清改降低，進而引發甲狀旁腺功能亢進和BMD的降低[16]。El-Hajj等[17]發現，與非酶誘導的AED相比，P450酶誘導的AEDs與OP的發病具有更緊密的相關性。而Fu等[16]則在另1項研究中發現，即使不激活細胞色素P450的AEDs也與OP的發病具有一定的相關性，這表明AED與骨代謝之間可能存在著復雜的生物學機制，兩者之間的關系尚未完全闡明。Pisani等[18]發現在絕經前婦女中，托吡酯的使用與較低甲狀旁腺激素、碳酸氫鹽濃度、低鈣血癥癥和骨的高轉換狀態密切相關，而在絕經后女性中這一關聯則不明顯，說明AED生物學效應的發揮可能因為雌激素水平而發生改變。卡馬西平為常用的抗驚厥情緒穩定劑，前期研究顯示，卡馬西平可降低骨密度，增加骨轉換血清標志物，降低血清維生素D的水平[19]。近期研究[20]表明，卡馬西平可通過誘導肝CYP450酶來加速活性維生素D的代謝來影響骨骼，從而直接導致腸道鈣吸收減少，并通過引起繼發性甲狀腺功能亢進間接導致骨吸收增強，這些影響同樣受到遺傳多態性介導的影響如維生素D受體的多態性[21]。加巴噴丁為一種新型的抗癲癇藥，廣泛運用于癲癇及其相關并發癥的治療。Peter等[23]在2015年1項針對兒童的調查中發現，使用加巴噴丁會降低6歲以下兒童的骨密度，而Arora等[22]則通過觀察長期使用加巴噴丁的成人的研究中發現了類似的結果：其髖關節、腰椎的BMD顯著下降，但其作用機制尚無文獻報道。丙戊酸鈉是一種廣譜抗癲癇藥，最近的1項薈萃分析[24]顯示，丙戊酸鈉對BMD有顯著的負面影響，可通過刺激甲狀旁腺素的活性加速鈣和磷從尿液的排泄[25]，進而影響骨代謝。由此可見，抗癲癇藥對骨代謝的影響主要體現在其對維生素D代謝與吸收方面，因此在對癲癇合并OP患者用藥時應考慮維生素D的補充，以防加重OP。

4 其他精神類藥物

4.1 苯二氮卓 苯二氮卓類藥物是目前臨床上運用最廣泛的鎮靜催眠藥，在近期的1項薈萃分析[26]中，使用苯二氮卓藥物尤其是短效苯二氮卓類藥物的成人，與未使用的人群相比，骨折風險顯著上升，其中女性發生髖關節骨折的風險最高。調查顯示，在青年時期，長期使用苯二氮卓類藥物可能會對骨代謝產生不良的影響，并且會誘發的OP發生。研究認為[19]苯二氮卓類藥物對骨代謝的影響可能與維生素D水平降低和ALP升高有關，而體外模型實驗則證明苯二氮卓類藥物可通過直接抑制間充質干細胞的成骨分化進而影響骨代謝[27]，其具體機制尚待進一步闡明。

4.2 褪黑素 大量的動物和體外研究表明[28]，褪黑素對骨骼具有一定的保護作用，研究者們通過觀察接受褪黑素治療12個月的絕經后骨質疏松患者發現[29]，與空白組相比，治療組股骨頸的BMD有顯著提高。褪黑素主要通過促進成骨細胞的增殖活化、降低破骨細胞表面調節蛋白的表達及系統地減少氧化應激機制維持骨骼健康[30-31]。作為精神類藥物中少數可以提高BMD的藥物，在OP合并失眠患者的使用中，應在病情允許的情況下適當考慮褪黑素的使用。

4.3 興奮劑 1項針對18～20歲士兵的研究發現，哌醋甲酯是應激性骨折發生的獨立危險因素[32]，另一項有關5 315名年齡在8～17歲的青少年的流行病學研究中發現，哌醋甲酯、苯丙胺與托莫西汀的使用可顯著減低股骨頸、腰椎及髖關節的骨密度[33]。Feuer等[34]認為興奮劑對骨代謝的影響主要通過交感神經完成，興奮劑通過減少瘦素影響骨代謝。骨穩態中的直接交感神經信號受瘦素影響，瘦素通過β2A-R受體調控分子鐘基因，進而影響破骨細胞介導的骨吸或成骨細胞主控的骨形成。Alberto等[35]則認為興奮劑藥物通過增加兒茶酚胺信號，特別是直接作用于成骨細胞上β2受體位于突觸后的去甲腎上腺素，以增加下游和胞外信號，通過信息的傳遞進一步激活破骨細胞。

5 中醫精神類藥物與骨代謝

精神類疾病屬于中醫“情志病”的范疇，中醫情志學說源于《黃帝內經》，經過歷代醫家的闡發，已形成完備的理論體系，西醫學中所有因腦神經功能失調，或惡性情志刺激而導致的神志異常如焦慮、癔癥、抑郁、精神分裂等均可歸為中醫情志病的范疇，隨著對中藥藥理學的不斷深入研究，其在精神類疾病的治療中多靶點、共協同、廣調節的優勢被不斷的發掘。目前部分中藥單味藥，藥對以及復方可能通過調節單胺類神經遞質、免疫細胞因子、腸-腦軸的功能發揮其抗抑郁作用，并在研究中發現了上述機制與骨代謝的調節過程中的關系。肉豆蔻揮發油能顯著提高抑郁癥模型大鼠腦內5-HT、DA的含量以及降低單胺氧化氫的活性進而揮發抗抑郁的作用[36]。而肉豆蔻中具有的木脂素會在腸道內被降解為腸內酯與腸二醇，兩者在低濃度時能增進成骨細胞的活性[37]。石菖蒲-郁金藥對可以通過提高血清總睪丸酮水平調節神經元凋亡發揮其抗抑郁的作用，而Ⅱ型糖尿病患者體內血清總睪酮水平的下降與其BMD的下降密切相關[38]。加味逍遙顆粒廣泛運用于治療肝郁脾虛型郁證，現代藥理研究證明，其抗抑郁作用的發揮可能與其對腸道內乳酸桿菌及雙歧桿菌菌群的調節有關[39]，然而以上兩種菌群在自身代謝過程中產生的短鏈脂肪酸除了具有抗炎作用之外，也可直接作用于骨細胞，已有動物實驗顯示短鏈脂肪酸可以增加小鼠的骨密度及骨強度[40]。目前，中醫藥在治療精神類疾病以疏肝健脾、補腎活血為主要治則[41]，隨著OP“以肝論治”“脾腎論治”的理論不斷被闡明，OP與神志類疾病在中醫辨證論治方面能否有進一步的交互與融合，以充分發揮中醫藥治療的全面性與綜合性的優勢，尚待進一步探究。

6 討論

近年來，世界范圍內精神疾病的發病率和精神藥物的處方數量迅速增加，與OP的發病率呈現出明顯的相關性。許多精神疾病本身就是OP發病的獨立危險因素，越來越多的證據表明精神藥物又對BMD造成了額外的負面影響，進一步加劇了骨量的流失。目前精神類藥物對骨代謝的影響是否存在顯著的性別差異，以及精神類藥物對骨代謝產生的影響是是否因年齡的不同而各有差異都待于深入研究。中醫藥在治療抑郁、癲癇等精神類疾病中療效確切，優勢明顯，具有毒副作用低、靶點多樣、綜合調節等優勢，且部分藥物在治療精神疾病的同時可在一定程度上增加BMD，符合中國精神類疾病老齡化、精神類疾病并病化的發病特點。但目前特異性中醫精神類疾病癥型模型的缺乏，成為發揮中醫“辨證論治”特色優勢的主要擎肘。臨床醫師在使用精神類藥物時，應警惕其對骨代謝的影響，綜合考慮患者病情，在臨床用藥中將精神類疾病的治療與抗OP有機結合、中西醫有機結合，防止誘發OP或加重OP患者的病情。