基于二代基因測序診斷罕見突變位點的遺傳性胰腺炎一例

李艷梅 陳川 羊東曄

香港大學深圳醫院消化內科，深圳 518053

【提要】 遺傳性胰腺炎(hereditary pancreatitis)為臨床急性或復發性胰腺炎的少見病因，本文1例反復發作3次急性胰腺炎的青年女性患者，在其囊性纖維化跨膜轉導調節因子(CFTR)基因上發現一處c.374T>C雜合變異，臨床表現為血脂肪酶明顯升高。臨床實踐中對于年輕的反復發作急性胰腺炎或者慢性胰腺炎的患者，即便沒有家族史可循，也應考慮到遺傳性胰腺炎，二代基因測序檢測可幫助診斷。

患者女性，18歲。因“反復腹痛9個月，再發1周”入院。患者于9個月前進食燒烤后出現中上腹及中腹部絞痛伴惡心，無嘔吐，無發熱。曾在外院住院2次，診斷為急性胰腺炎。此后間斷性每月發作上腹痛4～5次，輕重程度不一。1周前腹痛再發，為中腹部及左側腹部疼痛，疼痛程度較前加重，大便次數增多，每日5～6次，為黃色成形便及糊狀便，小便正常，體重無減輕。外院腦電圖未見明顯異常。入院體檢：T 36.4℃，P 84次/min，BP 131/71 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，左中腹壓痛，無反跳痛及肌緊張。實驗室檢查：血淀粉酶 214 U/L，脂肪酶1 382 U/L，血脂正常；大便常規及隱血正常。影像學檢查未見膽系結石、胰腺結構異常。臨床診斷急性復發性胰腺炎(輕度)。運用目標捕獲聯合二代測序技術對患者核基因組內的PRESS1、SPINK1、CFTR、SBDS、UBR1 5個基因編碼區及鄰近剪切區的DNA進行捕獲和富集后，使用高通量測序平臺進行突變檢測及生物信息學分析，發現CFTR基因c.374T>C(p.Ile125Thr，轉錄本NM_000492)雜合變異，確診為遺傳性胰腺炎。給予禁食、抑酸、補液等治療后，患者血淀粉酶及脂肪酶水平下降，一般情況好轉而出院。

討論遺傳性胰腺炎(hereditary pancreatitis)為臨床急性或復發性胰腺炎的少見病因，好發于兒童和青少年，初發年齡多在20歲前，呈常染色體顯性遺傳，外顯率為80%～93%[1]。臨床表現為反復發作的急性胰腺炎，疾病后期出現胰腺鈣化，致糖尿病及胰腺外分泌功能不全，其胰腺癌發生的風險較高[2]。

與遺傳性胰腺炎相關的基因包括陽離子胰蛋白酶原基因(PRSS1)、絲氨酸蛋白酶抑制因Kazal 1型基因(SPINK1)、囊性纖維化跨膜轉導調節因子基因(CFTR)及胰凝乳蛋白酶C基因(CTRC)等[3-6]。CFTR基因位于 7q31，共有27個外顯子，長約25 kb，編碼一種由1 480個氨基酸組成的CAMP敏感的氯離子通道，因其突變易引起囊性纖維化病變而得名。CFTR廣泛存在于哺乳動物與分泌和吸收有關的上皮組織如胰腺、膽管、肺、腸道、汗液、輸精管等多個器官中，參與液體分泌，維持管腔內電解質平衡。CFTR分布于胰腺導管系統的腔面細胞膜上，使氯離子由導管細胞進入腺泡腔或導管腔，繼而導管細胞腔面頂端發生氯離子和HCO3-的交換，HCO3-由細胞內轉移至腔內，并同時將水分帶至腔內，以利于堿化及稀釋胰液，起調節腺泡內pH值的作用，防止蛋白栓形成阻塞胰管[7]。CFTR突變可導致伴或不伴囊性纖維化的胰腺炎，目前已識別出近2 000種不同的CFTR變異，通過影響CFTR蛋白的合成、運輸、調節或穩定性，導致蛋白功能障礙而引發疾病。CFTR基因突變分為5類，Ⅰ～Ⅲ類突變引起嚴重的蛋白質功能缺失，如突變的純合子可導致導管細胞頂端膜缺乏功能性CFTR蛋白，受累患者存在囊性纖維化的典型表現，幼年時即可發生慢性胰腺炎和胰腺功能不全[8]；Ⅳ～Ⅴ突變可保留部分CFTR蛋白功能，患者的臨床癥狀較輕，表現為囊性纖維化的特征較輕或不典型囊性纖維化、急性復發性或慢性胰腺炎[9]。

本例患者攜帶的CFTR雜合變異c.374T>C(I125T)曾在中國慢性胰腺炎的兒童中報道過[10]，被認為是致病突變。日本的一項研究報道該非同義突變在遺傳性胰腺炎患者中的突變率為3.8%[11]，另有研究發現，基因突變(CFTR或PRSS1、SPINK1)者的血清脂肪酶水平較高[12]。本例患者脂肪酶明顯升高，可能與CFTR突變導致的胰管梗阻相關。因CFTR突變患者更易發生慢性胰腺炎和胰腺癌[13]，對此類患者的隨訪尤為重要。

目前對于無常見原因可解釋的、反復發作的急性胰腺炎(排除解剖異常、壺腹部或主胰管狹窄、外傷、病毒感染、膽石、酒精、藥物、高脂血癥等)、特發性慢性胰腺炎、一級或者二級親屬有胰腺炎家族史、兒童時期不明原因的胰腺炎發作記錄的患者，建議完善基因檢測，檢測的基因包括PRSS1、CFTR、SPINK1和CTRC[14]。臨床實踐中對于年輕的反復發作急性胰腺炎或者慢性胰腺炎的患者，即使沒有家族史可循，也應考慮到遺傳性胰腺炎，通過二代基因測序檢測可幫助診斷。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突