基于胰腺癌防治現狀的思考

王成鋒

國家癌癥中心 中國醫學科學院腫瘤醫院分子腫瘤學國家重點實驗室 胰胃外科，北京 100021

【提要】 胰腺癌在全球范圍內發病率和死亡率均逐年增高，但防治效果很不理想。胰腺癌病因不明確，預防困難，輔助檢測手段的靈敏度和特異度低，早期診斷是世界性難題。現有的治療手段療效不滿意，且短期內難以突破。基于胰腺癌防治現狀，需加強基礎研究、探究其病因和發病機制，去除病因、切斷發生發展路徑；研發高靈敏度、高特異度的外周血和尿液等檢測技術以及影像診斷技術以提高早期診斷率和療效；規范多學科綜合治療，優化組合現有的診療方法，制定個性化的治療方案，達到改善療效的目的。

胰腺癌是癌中之王，具有高發病率、高復發轉移率、高死亡率，低早期診斷率、低切除率、低藥物有效率、低長期生存率三高四低的特點[1]。胰腺癌總體發病率和死亡率逐年上升，且發病率和死亡率幾乎相等，全球每年有超過20萬人死于胰腺癌，預計到2030年將成為惡性腫瘤的第二大殺手[2]。胰腺癌防治效果不理想的原因主要包括病因不清，無法預防，早期診斷率僅為5%[2]，是世界性難題。現有治療手段的療效均已達到瓶頸，且短期內難有突破，5年生存率僅為7.2%[3]，在惡性腫瘤中最低。

一、胰腺癌防治現狀

1．病因不清、預防難以實施：目前從流行病學研究所發現的胰腺癌高危因素包括非遺傳相關因素和遺傳相關因素。非遺傳相關因素有基于不良的生活方式，如吸煙、肥胖、酗酒、三高飲食等；有基于良性疾病，如慢性胰腺炎、糖尿病、消化道良性疾病手術史等。遺傳相關因素包括家族性胰腺癌、遺傳性乳腺癌、遺傳性胰腺炎、黑斑息肉綜合征及家族性非典型多發性痣黑色素瘤綜合征等。且部分高危因素與胰腺癌的關系仍不確定，所以預防難以實施。

2．早期診斷困難：目前臨床普遍應用的腫瘤標志物、外周血活檢、有創和無創的影像學檢查等對胰腺癌的早期診斷靈敏度低、特異度差，其早期診斷率僅5%[2]，難以滿足胰腺癌早期診斷的需求，是世界性難題。

3．現有治療手段的療效均已達到瓶頸：胰腺癌主要治療手段包括手術切除、化療、放療、生物治療等，但治療效果均不理想。胰腺癌手術切除率低(約20%)，根治性切除被認為是胰腺癌治愈的唯一希望，但基于胰腺特殊的解剖關系和胰腺癌特有的生物學行為，臨床根治性切除的病例經病理證實結果并非如此，手術后5年生存率約為20%，80%患者在術后2年復發轉移[4-5]，且手術切除創傷大、風險高。近30年來為數眾多的化療藥物成功用于臨床，但化療總體有效率僅為30%左右，且提升很慢，化療的不良反應也不容忽視。被人們寄予厚望、在其他腫瘤療效甚好的靶向治療藥物對胰腺癌基本無效(延長生存期僅為0.3個月)。從腫瘤的生物學角度講，胰腺癌對放療中度敏感，但由于胰腺解剖位置特殊，周圍被胃和小腸等對放療高度敏感的臟器覆蓋，使放射治療的劑量難以提升到治療劑量，且不良反應大、風險高。

胰腺癌新輔助治療是另一個熱點問題。荷蘭學者[6]對16家醫療中心246例可切除或交界可切除胰腺癌行新輔助治療+手術+術后化療的研究結果顯示，雖然新輔助治療組患者R0切除率高于直接手術組(71%比40%，P<0.001)，但兩組的切除率(61%比72%，P=0.058)和中位生存期(14.3個月比16.0個月，P=0.096)差異均無統計學意義，提示在延長患者生存方面新輔助治療并無明顯優勢，因此對新輔助治療的方案選擇，尚難以評價。

胰腺癌治療療效不能令人滿意，是因其早期極容易發生轉移，且轉移灶小(淋巴結5 mm即可有轉移灶)，難以發現。目前胰腺癌各種治療手段的選擇主要基于現行的TNM分期，而TNM分期主要基于單一的解剖學指標(腫瘤大小、淋巴結轉移、遠處轉移、血管神經叢受侵等)，加之現有影像學診斷的低靈敏度和低特異度，無法滿足胰腺癌早期診斷和復發轉移早期發現的臨床需求，TNM分期的局限性日漸顯現，從而也極大地影響治療效果。

二、對胰腺癌防治現狀的思考

面對胰腺癌不理想的防治現狀應加強基礎研究，探究其病因和發病機制，去除病因、切斷發生發展路徑是攻克胰腺癌的唯一正確出路。研發高靈敏度、高特異度的外周血和尿液等檢測技術及影像診斷技術是提高早期診斷率及療效的重要途徑。但基礎和早期診斷技術的研究時間長、費用高，短期內難以見效，因此急需解決的問題是通過規范的多學科綜合治療(multi-disciplinary treatment, MDT)，優化組合現有的診療方法，制定個性化的治療方案，是改善療效的選項之一。

1．制定規范化、個性化的診療方案：胰腺癌是治療難度最大的惡性腫瘤之一，單一學科治療已無法滿足胰腺癌患者整體治療的需求，而MDT是以患者為中心，在循證醫學指導下通過多學科的共同參與，解決患者在診斷和治療中的難題，使患者獲益最大化。從橫斷面上講，可制定最規范、合理的治療方案，起到1+1>2的效果[7]；從縱斷面上講，可動態評估胰腺癌的治療效果，適時調整治療方案，改善療效。通過個性化、動態的治療方案，使患者獲得最長的生存期、最好的生活質量、最小的不良反應及最佳的費效比。

MDT不同于急危重患者的會診。急危重患者會診是按需臨時召集、一次性的會診，參加人員是隨機的，無規章制度保證；而MDT是前瞻性地做出預判和治療計劃，醫治本質是患者整體，將患者的長期生存納入考量。MDT貫穿治療全過程，參與人員以團隊形式組織，采取固定時間、固定地點、固定人員，基本上每周1次，具有規章制度保證[8]。

MDT主要參與科室應包括外科、內科、放療科、影像診斷科、病理科等，實行首席專家帶領下的團隊制度。輔助參與科室包括內鏡科、營養科、中醫科、介入科、護理、藥師等專業人員。有條件者還可包括流行病學、藥品臨床試驗管理中心、基礎研究等相關專業，甚至心理學、物理治療和社區志愿者等人員的協助。各科室參加人員應以中、高級職稱以上、有豐富的臨床經驗且具有決策能力的人員為主，參加人員應熱衷于胰腺癌的防治事業，積極主動地參與MDT的各項活動，而非被動接受或迫于行政命令[8]。

2．關注現行TNM分期的局限性：研究發現，胰腺癌從胰腺正常導管細胞到發生胰腺導管腺癌的時間約(11.7±3.1)年，從形成癌到發生轉移的時間約(6.8±3.4)年，從發生轉移到患者死亡約(2.7±1.2)年，說明胰腺癌有一個漫長的自然生存期[9]。基于解剖學研究顯示，微小胰腺癌(<1 cm)和小胰腺癌(1～2 cm)切除后患者5年生存率分別為100%和60%，兩者差異如此之大，原因是小胰腺癌多已發生轉移。按照現有普遍應用的基于解剖學、借助影像發現腫瘤大小的TNM分期，外科可干預的Ⅰ和Ⅱ期患者中，T1期中腫瘤<1 cm者占1%左右，1～2 cm者占4%；T2期約占15%。研究發現19%的T1和T2期胰腺癌患者，實際上多已有轉移[10-11]。胰腺癌TNM分期的早期、未發現轉移的可切除患者，經各種方式干預后的平均中位生存期僅為15～23個月[12-13]。

基于上述研究，現TNM分期標準比對實際情況有明顯低估臨床分期的可能，以其指導臨床實踐有可能導致全身治療不足或局部治療過度，療效不理想。因此，必須強調的是現行TNM分期只是治療決策的參考而非決定性標準。

總之，胰腺癌是嚴重危及人類健康的疾患，從三級預防上來講，源頭控制(病因預防)是上策；早診早治(二級預防)可達事半功倍的效果，是中策；目前的臨床挽救性治療(三級預防)療效差、創傷大、花費高，是下策。胰腺癌的防治應既要關注終極目標——一級預防和二級預防，又不能忽視近期目標——三級預防、優化組合現行的治療手段，最終達到患者獲益最大。

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