IL-6 在精神分裂癥中的研究進展

馮梓喬，張云橋，游 旭，張聞宇，龍 青，滕兆偉，曾 勇

（昆明醫科大學第六附屬醫院臨床心理科，云南玉溪 653100）

精神分裂癥（schizophrenia，SZ） 是一組病因未明的重性精神疾病，常常表現出思維、感知、情感、認知等障礙，產生幻覺、妄想、遲鈍、社會認知與工作記憶障礙等癥狀[1]。精神分裂癥病程遷延，癥狀反復發作，發病率約為1%[2]。精神分裂癥致殘率高，且病因和發病機制不明，已成為日益嚴重的健康問題，給家庭、社會和國家帶來沉重的負擔[3]。因而深入研究精神分裂癥的發病原因，對推動精神分裂癥盡早實現早期的預防、診斷及治療，具有十分重要的臨床價值和意義。盡管精神分裂癥的生理病理機制尚不明確，但許多因素可能影響這一病理的出現，如遺傳易感性[4]、母孕期感染[5]或腦功能異常。近年來，越來越多的研究發現，精神分裂癥的發病與免疫系統異常有關[6]。細胞因子調節的免疫炎癥反應可能通過影響神經發育，突觸可塑性和神經傳遞的多維機制促成精神分裂癥的精神病理學[7]。而白細胞介素-6（IL-6） 作為一種多功能性細胞因子，在許多具有免疫學基礎的疾病中已證明其作為炎癥介質的作用[8]。由于其在神經發育及成人腦結構和功能中的功能意義，IL-6 也已成為精神分裂癥病理生理學中最重要的細胞因子之一。因此圍繞IL-6 的特征、生物學功能及其與精神分裂癥相關的研究進展進行綜述。

1 IL-6 概況

人類IL-6 基因位于染色體7p21 上，包含5 個外顯子和4 個內含子；IL-6 蛋白由184 個氨基酸和28 個氨基酸-疏水信號序列組成[9]。它在翻譯及修飾中發生糖基化和磷酸化，這些修飾似乎是組織特異性的，會影響IL-6 的生物活性。IL-6 是一組非均相的蛋白質，其分子質量為19～70 kd；主要的異構體的質量為23～30 kd[10]。IL-6 多肽可與多種不同的載體蛋白結合，包括白蛋白、C 反應蛋白、補體片段C3b 和C4b、可溶性IL-6 受體（sIL6R） 和α2-大球蛋白。這些循環復合物可作為IL-6 的儲存庫，以適當的信號釋放IL-6，并可決定結合IL-6 的某些生物學作用。IL-6 mRNA 在健康人外周血白細胞、脾臟、肝臟、腎臟和腸中均有表達，但IL-6 幾乎在所有人體組織和細胞中均可誘導表達。

IL-6 是迄今為止功能最廣的細胞因子之一，作用于多種靶細胞，包括巨噬細胞、肝細胞、固定T 細胞、活化B 細胞和漿細胞。IL-6 具有多種生物學效應：IL-6 由巨噬細胞響應特定的微生物分子分泌，能夠誘導細胞內信號級聯引起炎性細胞因子的產生；能夠刺激急性期蛋白質合成，以及骨髓中中性粒細胞的產生，支持B 細胞的生長并且對調節性T 細胞具有拮抗作用；能夠促進星形膠質細胞生長，增加神經生長因子的釋放，具有神經營養作用[11]。

2 IL-6 在精神分裂癥中的表達及信號傳導

IL-6 需與其受體IL-6R 相互作用，才能產生相應的生物學功能。有兩種類型的IL-6 結合受體，一種是特異性受體IL-6R（80kDaI 型跨膜蛋白），另一種是gp130。Gp130 在所有細胞中均有表達，但IL-6R 的表達較為受限，主要見于肝細胞、嗜中性粒細胞、單核細胞和CD4+T 細胞[12]。

IL-6 有兩條胞內信號通路：經典信號通路和反式信號通路[13]。在經典信號傳導通路中，IL-6 與其受體IL-6R 結合，形成復合物，再與膜蛋白gp130 結合，啟動細胞內的信號傳導。在反式信號傳導通路中，IL-6R 以可溶形式（sIL-6R） 存在。sIL-6R 與IL-6 結合的親和力與IL-6R 相似，其結合復合物與gp130 再次結合，進而啟動細胞內的信號傳導[14]。研究表明[15]，反式信號對IL-6 的信號通路的轉導具有重要意義。

IL-6 的生物學功能主要通過以下3 種途徑:JAK/STAT 途徑，Ras/Erk 途徑和PI3K 介導的信號通路。而其中最主要的是JAK/STAT 信號通路，廣泛參與精神疾病中。IL-6 受體復合物能夠導致受體二聚化，進而激活蛋白Janus 激酶（JAK），JAK將轉錄激活因子（STAT） 磷酸化，使STAT 形成二聚體，暴露出入核信號，調節基因表達。Santos 等[16]研究結果表明IL-6 與IL-6 受體結合后，通過JAK-STAT3 途徑的激活，導致抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白水平的變化，進而抑制小膠質細胞的凋亡。而動物實驗表明，嚙齒動物模型中，母源IL-6 介導胎盤海綿滋養層中JAK/STAT3 途徑的激活，導致急性期基因的表達，最終導致產生精神分裂癥相關行為的后代。

3 IL-6 可能對精神分裂癥的作用

精神分裂癥一直是一種癥狀復雜，原因不明的精神障礙。從19 世紀末起.人們就對各種精神疾病的病因及發病機制進行了多方面、多層次、跨學科的研究和探索，并不斷取得進步。而IL-6 作為一種體液免疫介質，對中樞神經系統及其內部細胞的發育與增殖起著重要作用，因此IL-6 可能直接或間接地參與了精神分裂癥的病理生理。

3.1 神經內分泌的影響

近些年來，科學家對中樞神經的生化研究發現，IL-6 由神經元、星形膠質細胞和小膠質細胞產生，并在中樞神經系統中充當神經營養因子[10]。一方面，IL-6 可對神經膠質細胞和少突膠質細胞具有營養作用，導致膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP） 的高表達[17]，同 時GFAP 的高表達也意味著中樞神經系統的損傷。另一方面，IL-6 還可以通過激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA） 受體來增加細胞內Ca2+濃度，從而促進神經元細胞死亡。因此，IL-6 在發育過程中發揮神經營養和神經毒性作用[18]。此外，在大腦中，IL-6 是由星形膠質細胞合成的，隨后，IL-6能夠激活與神經發生減少相關的介質基因轉錄的信號通路，該通路進而導致神經性病變[19]。

3.2 生化病理的影響

隨著影像學的發展，眾多影像學研究發現精神分裂癥與調節免疫功能和大腦發育之間存在密切聯系。Schettini 等[20]在培養的小鼠皮層星形膠質細胞中檢測到了IL-6，提示IL-6 可能是維持中樞神經系統正常生長發育的重要介質。Marsland 等[21]檢測了中年健康個體，表明血漿IL-6 水平與左側海馬灰質體積呈顯著負相關。Mondelli 等[22]研究表明，在首發精神病患者中，外周血白細胞中IL-6 的表達升高顯著預測著左側海馬體積減小。此外，Beauchamp[23]證明早產兒的海馬體積畸變可能對認知功能產生長期持續的不利影響。因此，IL-6 升高可能通過破壞產前海馬發育而在精神分裂癥的發病機制中起著重要作用。

3.3 免疫學的影響

國內外研究發現，精神疾病患者存在免疫功能異常，并提出有關假說。近年來，有研究發現，精神分裂癥患者血清及腦脊液中IL-6 水平均有不同程度的升高。王貴賢等[24]研究結果顯示觀察組血清IL-6 水平高于對照組，說明血清IL-6 水平是誘發精神分裂癥的重要指標之一。Lee 等[25]研究發現，與對照組相比，精神分裂癥患者IL-6 水平升高，且女性中的IL-6 水平較高。Schwieler 等[26]研究結果表明，與健康志愿者相比，精神分裂癥患者的腦脊液中IL-6 水平升高，腦脊液中IL-6 的升高可能反映了精神分裂癥患者中樞神經系統中IL-6 水平的升高。外周血IL-6 可能通過脈絡叢或血腦屏障完整性的細微擾動進入中樞神經系統，進而產生有害的神經調節作用導致精神分裂患者出現認知功能損害。Orlovska-Waast 等[27]薈萃分析研究顯示，與健康志愿者相比，精神分裂癥患者可能有腦脊液異常，患者腦脊液中IL-6 水平顯著增加，有統計學意義。

4 抗精神病藥物治療后IL-6 的變化

一直以來，抗精神病藥物是治療精神分裂癥的首選藥物。抗精神病藥物也經歷了長足的發展，從傳統的抗精神病藥物治療到現在第二代抗精神病藥物治療，治療效果明顯改善。而隨著精神分裂癥在免疫學上的深入研究發現，多種抗精神病藥物對IL-6 水平都有不同程度的影響。

我國學者張光滿等[28]分析發現精神分裂癥患者體內IL-6 水平與精神分裂癥的嚴重程度相關，在發病階段增高，治療后降低。而國外Pae 等[29]研究發現經抗精神病藥物治療后IL-6 的水平顯著降低，表明抗精神病藥可能會抑制精神分裂癥患者IL-6水平，且PANSS 總分、一般精神病理學分均與IL-6 水平的改變相一致。在Azizi 等[30]的研究中發現，與健康對照組和治療后相比，治療前患者的血清IL-6 水平顯著升高且有統計學意義，而研究的細胞因子濃度和PANSS 之間沒有顯著相關性，推測治療患者的臨床改善與所研究細胞因子的減少有關。

IL-6 可能是精神分裂癥急性復發階段的狀態標志物，也可能是治療反應的潛在生物標志物。Subbanna 等[31]觀察到精神分裂癥患者在3 個月的抗精神病藥物治療后，IL-6 基因表達水平無顯著下降，血漿IL-6 水平顯著下降。更重要的是，抗精神病藥物對精神分裂癥患者Th17 通路的三個重要信號即IL-6、STAT3 和IL-17A 具有調節作用。抗精神病藥物對這一途徑的作用除了通過多巴胺受體系統等途徑的已知作用外，還可能形成該制劑的部分生物學效應。基于上述發現，IL-6/STAT3信號可能在精神分裂癥的免疫發病機制中發揮重要作用。而在最近的一項薈萃分析中[32]發現，精神病患者體內IL-6 水平在抗精神病藥物作用下呈統計學趨勢下降，且Meta 回歸分析顯示治療前后的IL-6 水平與治療前后陽性癥狀評分呈顯著正相關。在對治療的藥物分層研究后發現，利培酮治療后，IL-6 水平呈顯著降低；而氯氮平治療后，IL-6 水平也有統計學趨勢的下降。然而，抗精神病藥物對IL-6 水平的具體作用機制尚不明確，對于抗精神病藥物尚需進一步的研究。

5 小結

盡管精神分裂癥的機制尚不完全清楚，但越來越多的研究表明IL-6 在精神分裂癥中的發生和發展中發揮著重要的作用，并且與其他許多與疾病發生、發展有關的機制交織在一起。但是IL-6對精神分裂癥機制的研究還容易受到人為因素的影響，例如藥物、睡眠、吸煙等均會對實驗結果產生影響。此外，不同的抗精神病藥物對患者體內的IL-6 水平產生不同的影響，這些仍需進一步實驗闡明。但不可否認的是，IL-6 作為一種抗炎因子，有望在未來成為一種高效的精神分裂癥診斷標志物，為該病的治療提供新的分子靶點。