基于指南與meta 分析證據的n-3 多不飽和脂肪酸的臨床應用

郭玉文,曹婧然 綜述,陳康寅 審校

（1.天津醫科大學第二醫院營養科，天津300211；2.天津醫科大學第二醫院心臟科，天津300211）

脂肪酸按其碳鏈長度可分為長鏈脂肪酸（含14～24 碳）、中鏈脂肪酸（含8～12 碳）和短鏈脂肪酸（含6 碳以下）；按其飽和程度可分為飽和脂肪酸（碳鏈中沒有不飽和雙鍵）和不飽和脂肪酸（含有一個或多個不飽和雙鍵）。不飽和脂肪酸按其雙鍵的位置又可分為n-3 系、n-6 系、n-9 系等。n-3 長鏈多不飽和脂肪酸碳鏈中碳原子的數目通常在14～24 之間，含有2 個以上不飽和雙鍵，是從碳鏈的甲基端數起，第1 個不飽和雙鍵的位置在第3 和第4 碳原子之間的各種多不飽和脂肪酸，主要包括α-亞麻酸（α-linolenic acids，ALA）、二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acids，EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acids，DHA）。ALA 主要存在于植物油中，如亞麻籽油、玻璃苣油，而EPA 和DHA 則主要存在于魚油中。DHA是視網膜光受體中含量最豐富的多不飽和脂肪酸，是維持視紫紅質正常功能所必需的，還具有促進胎兒大腦發育的功能。EPA 有降低膽固醇和甘油三酯的作用，降低血黏度，預防動脈粥樣硬化等心血管疾病［1］。隨著人們對免疫和藥理營養素認識和研究的深入，n-3 多不飽和脂肪酸作為一種免疫營養素被越來越多的應用于臨床，發揮其藥理營養素的作用，n-3 多不飽和脂肪酸在冠心病、高血壓、關節炎、其他炎癥和自身免疫性疾病以及腫瘤的防治中具有一定的生物活性［2］。n-3 多不飽和脂肪酸可以以魚油的形式作為保健品應用于特定人群［3］。臨床上n-3 系的應用形式通常為特殊醫學用途配方食品中的DHA組件［4］和腸外營養系統中的魚油脂肪乳［5］。本文是基于近些年來公開發表的臨床指南和meta 分析證據，對n-3 多不飽和脂肪酸的臨床應用效果和推薦劑量所做的綜述。

1 正常人群對n-3 多不飽和脂肪酸的需求

1.1 一般人群對n-3 多不飽和脂肪酸的需求 ALA和n-6 系亞油酸是人體內的必需脂肪酸，EPA、DHA等也是人體不可缺少的脂肪酸，但人體可以利用ALA合成，合成數量不足時，也必需由食物供給。中國營養學會《中國居民膳食營養素參考攝入量（2013 版）》［6-7］推薦：正常成年人群18～65 歲每日n-3 多不飽和脂肪酸可接受的范圍為占每日總熱量的0.5%～2.0%，EPA+DHA 每日推薦可接受范圍為0.25～2.00 g。n-3 多不飽和脂肪酸主要來源于魚類和海產品的脂肪，尤其是深海魚富含n-3 多不飽和脂肪酸。Meta 分析結果顯示：增加魚肉的攝入可以降低心血管疾病和腦卒中的發病風險，魚肉對健康有有益作用［8-9］。對于健康人，推薦通過正常飲食攝入n-3 多不飽和脂肪酸，而非使用n-3 營養補充劑，如魚油等。《中國居民膳食指南（2016）》推薦：健康人群每周吃魚等水產品280～525 g［10］。

1.2 嬰幼兒和兒童青少年對n-3 多不飽和脂肪酸的需求 DHA 對視力和腦發育有關鍵作用。研究顯示：接受3 個月以上的n-3 多不飽和脂肪酸補充可以明顯提高嬰幼兒的認知水平，但對兒童和青少年的認知功能無明顯提高［11］。中國營養學會《中國居民膳食營養素參考攝入量（2013 版）》推薦：0～6 個月ALA 的適宜攝入量為500 mg，供能為總能量的0.87%，DHA 適宜攝入量為100 mg/d。7～12月齡ALA 的適宜攝入量為510 mg，供能為總能量的0.66%。7～36月齡DHA 的適宜攝入量為100 mg。1～3 歲幼兒ALA的適宜攝入量為0.7 g/d。聯合國糧食及農業組織（food and agriculture organization of the United Nations，FAO）2010年報告指出4～17 歲兒童的膳食是家庭膳食的一部分，可與成人一樣從富含脂肪魚類和海產品中攝取EPA+DHA，推薦從4 歲時的100 mg/d到10 歲時的250 mg/d 逐漸增加至成人水平。

1.3 妊娠和哺乳期婦女對n-3 多不飽和脂肪酸的需求 生命早期胎兒體內DHA 聚集以及腦和視功能發育與孕婦體內的n-3 水平有直接相關性，1 歲以內嬰兒主要靠母乳來獲取n-3 多不飽和脂肪酸，所以孕婦和乳母對n-3 多不飽和脂肪酸有特殊的需求。隨機對照試驗顯示：孕期補充n-3 多不飽和脂肪酸可以使孕婦血清中n-3 多不飽和脂肪酸的含量增高，但對子代的視力和認知水平發育未見明顯作用［12］。在此之前發表的一篇meta 分析也顯示：目前證據并不支持孕期補充n-3 多不飽和脂肪酸與子代的視力與腦發育相關［13］。隊列研究顯示：孕期母體中血清n-3 多不飽和脂肪酸水平與其7 歲子代的體內脂肪含量相關，母體n-6/n-3 比值越高，子代體重指數（BMI）、腰圍和皮膚脂肪含量越高［14］。但是隨機對照試驗未發現孕期補充n-3 多不飽和脂肪酸可以改善子代的體脂分布與肥胖［15］。綜上所述，目前證據不能證明孕期補充n-3 多不飽和脂肪酸對子代腦和視力發育以及后代肥胖有有益作用。同樣，meta 分析也未證明孕期補充n-3 多不飽和脂肪酸對母親妊娠結局［16］和圍產期抑郁［17］有益。中國營養學會《中國居民膳食營養素參考攝入量（2013版）》推薦：妊娠和哺乳期婦女每日n-3 多不飽和脂肪酸可接受的范圍為占每日總熱量的0.5%～2.0%，EPA+DHA 每日推薦可接受范圍為0.25～2.00 g。《中國居民膳食指南（2016）》建議：孕婦每周吃魚2～3 次以提供胎兒腦發育有重要作用的n-3 多不飽和脂肪酸。

1.4 老年人對n-3 多不飽和脂肪酸的需求 中國營養學會《中國居民膳食營養素參考攝入量（2013 版）》推薦：老年人群＞65 歲每日n-3 多不飽和脂肪酸可接受的范圍為占每日總熱量的0.5%～2.0%，EPA+DHA 每日推薦可接受范圍為0.25～2.00 g。肌肉減少綜合征和阿爾茲海默病是老年人群中的常見問題，對于肌肉量丟失和肌肉功能減弱的老年人，在控制總脂肪攝入量的前提下，應增加深海魚油、海產品等富含n-3 多不飽和脂肪酸的食物攝入［18］。一項n-3 多不飽和脂肪酸應用于阿爾茲海默病患者的隨機對照試驗顯示，添加n-3 多不飽和脂肪酸并未改善老年阿爾茲海默病患者的認知功能［19］。歐洲腸外與腸內營養學會阿爾茲海默病患者的營養支持指南不推薦對存在認知功能障礙的老年患者使用n-3多不飽和脂肪酸來預防認知功能進一步衰退［20］。

2 n-3 多不飽和脂肪酸的臨床應用

2.1 n-3 多不飽和脂肪酸在呼吸系統疾病中的臨床應用 呼吸系統疾病如慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺炎等的發病都與炎性反應有密切關系，n-3 多不飽和脂肪酸具有抗炎作用。有隨機對照研究將n-3 多不飽和脂肪酸作為COPD 的輔助治療手段［21］，因為其有調節炎性反應的功能。除此之外，有meta 分析證據顯示：在腸內營養中添加n-3 多不飽和脂肪酸可以降低急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征的全因死亡率［22］。2011年日本呼吸療法醫學會發布的急性呼吸不全人工呼吸患者的營養管理指南推薦：對于ARDS 和ALI 患者，應考慮給予n-3 多不飽和脂肪酸加強型營養制劑［23］。

2.2 n-3 多不飽和脂肪酸在心血管系統疾病中的臨床應用 n-3 多不飽和脂肪酸在心血管系統中的應用比較普遍，有多項證據證明，魚類的消費和魚油制品對預防冠心病的發病有積極作用［24-25］。Meta分析也證實n-3 多不飽和脂肪酸可以降低冠心病患者的全因死亡率［26］。中國康復醫學會心血管病專業委員會《心血管疾病營養處方專家共識（2014年版）》指出：魚和魚油是可信服的可以降低心血管疾病危險因素保護性因子，n-3 多不飽和脂肪酸對血脂、脂蛋白、血壓、心臟功能、動脈順應性、內分泌功能、血管反應性和心臟電生理均有良好作用，并有抗血小板聚集和抗炎作用［27］。共識還推薦：每天從海魚或魚油補充劑中攝入1 g n-3 多不飽和脂肪酸，但應盡量從自然食物中獲得n-3 多不飽和脂肪酸，不主張盲目使用魚油補充劑。Meta 分析證據顯示：每天攝入富含n-3 多不飽和脂肪酸的魚類或魚油可以降低血清甘油三酯水平［28］。中國成人血脂異常防治指南制訂聯合委員會《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》［29］推薦：高純度魚油可用于高脂血癥治療的一線用藥，n-3 多不飽和脂肪酸常用劑量為每次0.5～1.0 g，3 次/d，主要用于治療高甘油三酯血癥。中國膽固醇教育計劃委員會《高甘油三酯血癥及其心血管風險管理專家共識》［30］也指出：n-3 多不飽和脂肪酸可有效降低甘油三酯，安全性好，但目前國內的n-3 多不飽和脂肪酸都為保健品，尚無高純度的n-3 多不飽和脂肪酸類藥物上市，低劑量n-3 多不飽和脂肪酸的降脂作用弱。

2.3 n-3 多不飽和脂肪酸在消化系統疾病中的臨床應用 一項集合13 項隨機對照試驗的meta 分析顯示：n-3 多不飽和脂肪酸可以降低非酒精性脂肪肝患者丙氨酸氨基轉移酶水平，改善肝功能［31］。n-3 多不飽和脂肪酸作為一種免疫營養素也被應用于炎性腸病的治療，歐洲腸外與腸內營養學會《炎性腸病的臨床營養指南（2017年版）》［32］指出：富含蔬菜、水果、n-3 多不飽和脂肪酸的飲食與潰瘍性結腸炎和克羅恩病的發病風險降低相關，并推薦這種飲食方式。但是，在炎性腸病的腸外和腸內營養制劑中，不推薦添加n-3 多不飽和脂肪酸，而且n-3 多不飽和脂肪酸也不具有預防炎性腸病復發的作用。

2.4 n-3 多不飽和脂肪酸在泌尿系統疾病中的臨床應用 Meta 分析證據顯示，n-3 多不飽和脂肪酸可以顯著降低慢性腎功能衰竭患者血清甘油三酯水平，改善慢性腎病患者的高脂血癥［33］。還有meta分析顯示：n-3 多不飽和脂肪酸的攝入與終末期腎病危險性降低相關，而且還可以延緩腎功能惡化［34］。

2.5 n-3 多不飽和脂肪酸在神經系統疾病中的臨床應用 Meta 分析證據顯示：長鏈多不飽和脂肪酸的攝入與缺血性腦卒中的發病率降低有關，尤其是EPA 和DHA［35］。《中華人民共和國衛生行業標準-腦卒中患者膳食指導（WS/T 558—2017）》建議［36］：每日魚蝦類食物的攝入量在75～100 g。優選低脂肪高優質蛋白的種類，且含豐富多不飽和脂肪酸的食物，如海參、鰱魚、青魚、鯉魚、帶魚、鰻魚、鱈魚等。

2.6 n-3 多不飽和脂肪酸在內分泌和營養代謝疾病中的臨床應用 有研究顯示：在代謝綜合征群體中短期補充魚油與胰島素敏感性增高相關［37］。但之后的研究未證實飲食補充n-3 多不飽和脂肪酸與代謝綜合征的發病風險相關［38］。本綜述研究團隊先前進行的有關糖尿病患者補充n-3 多不飽和脂肪酸的meta 分析證據顯示：補充n-3 多不飽和脂肪酸對糖尿病患者的隨機血糖、糖化血紅蛋白、胰島素、甘油三酯、膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和脂聯素等無改善作用，現有臨床證據不能證明膳食補充n-3 多不飽和脂肪酸對改善糖尿病患者的血糖和血脂狀況有益［39］。在另一項n-3 多不飽和脂肪酸與妊娠糖尿病的研究中發現，現有的臨床證據不足以證實n-3 多不飽和脂肪酸對改善妊娠糖尿病患者胰島素抵抗和母親妊娠結局有益，但是對新生兒健康狀態有有益作用［40］。《中國糖尿病醫學營養治療指南（2013）》［41］推薦：糖尿病患者膳食中宜增加富含ω-3 多不飽和脂肪酸的植物油。推薦每周吃魚2～4 次（尤其是ω-3 多不飽和脂肪酸含量豐富的魚）。每天攝入3.5 g 的ω-3 脂肪酸可顯著降低甘油三酯水平；ω-3 多不飽和脂肪酸與ω-6 多不飽和脂肪酸比例宜為1∶4～1∶10。肥胖是一種代謝性疾病，meta 分析證據顯示：魚油的攝入可以降低肥胖者的腰圍，但對患者體脂和瘦組織無影響［42］。《中國超重/肥胖醫學營養治療專家共識（2016年版）》［43］推薦：超重和肥胖患者膳食適當增加富含n-3 多不飽和脂肪酸的食物或補充魚油制劑，可以增強限制能量的平衡膳食的減重效果。

2.7 n-3 多不飽和脂肪酸在外科圍手術期的臨床應用 鑒于n-3 多不飽和脂肪酸可以減輕應激炎性反應和增強免疫功能的作用，使其在外科圍手術期的應用較為廣泛和成熟。中華醫學會腸外和腸內營養學會《成人圍手術期營養支持指南（2016年版）》推薦：大多數手術患者可以從免疫增強型腸內營養制劑（谷氨酰胺、n-3 多不飽和脂肪酸、核苷酸或抗氧化營養素）中獲益。免疫增強型腸內營養制劑能減少術后感染并發癥、縮短住院時間，但對病死率無明顯影響［44］。歐洲腸外與腸內營養學會《外科營養支持指南（2017）》也推薦：外科手術患者通過腸內營養不能獲得恰當的能量，需要添加補充性腸外營養時，推薦術后腸外營養中添加n-3 多不飽和脂肪酸。而且對于營養不良的擇期手術患者，推薦術前或至少術后腸外營養中添加免疫強化劑（谷氨酰胺、n-3 多不飽和脂肪酸、精氨酸、核苷酸）［45］。

2.8 n-3 多不飽和脂肪酸在腫瘤患者中的臨床應用 Meta 分析顯示：腸外營養中添加n-3 多不飽和脂肪酸可提高消化系統惡性腫瘤患者圍手術期的免疫功能，減輕炎性與應激反應，縮短住院天數，且安全性良好。但對營養狀況的改善效果不明顯［46-47］。歐洲腸外和腸內營養學會《癌癥營養治療指南》推薦：對接受放療、化療并存在體重下降或營養不良風險的癌癥晚期患者，建議補充n-3 長鏈多不飽和脂肪酸或魚油以改善食欲、進食量、瘦組織和體重［48］。中國營養學會腫瘤營養工作組《惡性腫瘤患者康復期營養管理專家共識》指出：n-3 脂肪酸可以降低炎癥反應，減少免疫抑制。惡性腫瘤患者康復期膳食應增加n-3 多不飽和脂肪酸和單不飽和脂肪酸攝入［49］。《中國腫瘤營養治療指南》也推薦：魚油脂肪乳可降低接受外科治療的腫瘤患者的圍手術期感染并發癥。富含n-3 多不飽和脂肪酸的腫瘤專用型腸內營養制劑可能有益于腫瘤患者［50］。

2.9 n-3 多不飽和脂肪酸在危重癥患者中的臨床應用 危重癥患者往往處于疾病應激和全身炎癥反應狀態，在常規營養支持的基礎上更需要免疫營養素的治療。同時危重癥患者的病情和營養代謝相對比較復雜，所以免疫營養素的應用一定要結合患者的自身病情和耐受情況，不可機械遵循指南照搬照用。美國重癥醫學會腸外腸內營養學會《成人危重癥患者的營養支持治療指南（2016年版）》［51］推薦：ICU 患者使用免疫營養制劑（精氨酸、谷氨酰胺、n-3多不飽和脂肪酸）不能作為常規，而且對急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征患者，不推薦添加n-3多不飽和脂肪酸的腸內營養制劑［51-52］。對于嚴重創傷和腦外傷的患者，考慮使用免疫調節劑精氨酸和魚油。

綜上所述，n-3 多不飽和脂肪酸的臨床應用范圍與效果主要取決于n-3 多不飽和脂肪酸的功效和臨床疾病的病理生理特征。Meta 分析是循證醫學證據等級最高的參考，對臨床工作有重要的指導意義。但是，在一些疾病的應用中，meta 分析證據顯示n-3 多不飽和脂肪酸的作用效果并不明確，這些需要進一步的臨床隨機對照試驗來探索。臨床指南是開展臨床工作的重要依據，在臨床工作中，需要科學辯證的看待指南，既不盲目偏信，也不可忽視指南。“指南不是法律，不是規定，它亦不保證有益于預后”，“指南不能代替臨床判斷”，但“它有不可估量的潛在價值”［43］。只有慎重、準確和明智地應用當前所能獲得的研究依據，結合醫師個人專業技能和臨床理論，同時考慮患者的價值和愿望，才能真正做到用循證醫學的思路指導臨床，才能為患者制定出最優化的治療措施。