血小板聯合D-二聚體對膿毒癥預后的評估價值

余信,蔣佳維,許華,王勇強

（1.天津醫科大學一中心臨床學院，天津300192；2.天津市第一中心醫院重癥醫學科，天津市急救醫學研究所，天津300192）

膿毒癥（sepsis）是宿主對感染反應失衡并造成臟器損害的威脅生命的疾病［1］，是全世界范圍內收住重癥監護病房（intensive care unit，ICU）最常見的疾病之一［2］。炎癥反應、免疫失調、血管內皮屏障破壞及凝血與抗凝失衡是膿毒癥的常見病理生理改變［3］。凝血與抗凝失衡作為膿毒癥的發病機制之一，通過凝血系統的激活、抗凝途徑的下調及纖維蛋白溶解障礙發揮作用，失調的出-凝血可能導致彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），并形成微血管血栓，造成組織低灌注，甚至引起多器官功能障礙，極大增加患者死亡風險［4］。血小板（platelet，PLT）和D-二聚體（D-dimer，D-D）是ICU常用的監測危重患者的出-凝血指標之一，國內外均有文獻報道PLT、D-D 是判斷膿毒癥患者預后的指標［5-8］。Kim 等［9］認為使用多個標志物較單個標志物能提高實驗結果的分類精度。趙永禎和李春盛［10］指出生物指標聯合較單一指標對膿毒癥和重度膿毒癥具有更好的診斷效果，那么將PLT 和D-D 聯合是否會幫助臨床醫師更好判斷膿毒癥病情及預后？本文采用回顧性分析的方式進行探討。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2016年1月到2019年3月收住在天津市第一中心醫院ICU 的膿毒癥患者的臨床資料，共納入病例214例。入組標準：年齡≥18歲；診斷符合2016 國際膿毒癥診療指南標準［1］，即存在感染，序貫性器官衰竭（sequential organ failure assessment，SOFA）評分≥2 分。排除標準：年齡＜18 歲；存在免疫性疾病或正在使用免疫抑制劑患者；入院前30 d 內接受抗凝治療的患者；存在血液系統疾病患者；確診為惡性腫瘤的患者；孕產婦。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 （1）一般指標：包括性別、年齡、既往慢性疾病史、感染部位等；（2）入院當天的PLT、D-D、凝血酶原時間（PT）、部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（Fbg）、急性生理慢性健康（APACHEⅡ）評分、SOFA 評分等指標；（3）患者入院后均按照指南接受膿毒癥規范治療，記錄患者28 d 預后，ICU住院時間及期間是否接受連續腎臟替代治療（CRRT）等數據。

1.2.2 研究步驟 （1）采用回顧性分析，將入組的膿毒癥患者根據28 d 預后分為存活組和死亡組，比較兩組間一般指標、PLT、D-D、PT、APTT、Fbg、APACHEⅡ評分、SOFA 評分、ICU 住院時間及治療措施的差異；（2）選取單因素分析對預后有影響的指標進行多因素Logistic 回歸分析，尋找影響膿毒癥患者預后的獨立危險因素；（3）繪制PLT、D-D、PLT聯合D-D 的受試者工作特征（ROC）曲線，比較3 項指標對膿毒癥預后的評估價值。

1.3 統計學方法 使用SPSS20.0 軟件進行數據統計分析，服從正態分布的計量資料用±s 表示，采用兩獨立樣本t 檢驗；非正態分布的計量資料用中位數（四分位數間距）［M（QR）］，采用非參數秩和檢驗；計數資料以%表示，采用χ2檢驗；若P＜0.05，則納入單因素Logistic 回歸方程分析其對預后的影響，若P＜0.05，納入多因素Logistic 回歸方程分析其對預后的影響；繪制ROC 曲線，分析PLT、D-D、PLT聯合D-D 對膿毒癥患者28 d 預后的預測能力；P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 基本情況 共納入膿毒癥患者214例，兩組性別構成、高血壓、冠心病、感染部位構成、PT、APTT、Fbg、ICU 住院時間比較差異無統計學意義（均P＞0.05）；死亡組PLT 計數低于生存組，差異具有統計學意義（P＜0.05），死亡組APACHEⅡ評分、SOFA評分、糖尿病例數、D-D、CRRT例數均高于生存組，差異具有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 生存組與死亡組基本情況比較[±s,M(QR)]Tab 1 Comparison between survival group and death group[±s,M(QR)]

表1 生存組與死亡組基本情況比較[±s,M(QR)]Tab 1 Comparison between survival group and death group[±s,M(QR)]

項目 生存組 死亡組 t/χ2/Z P例數/例 122 92 / /年齡/歲 66.5±17.8 69.4±15.4 -1.3840.168男/例(%) 80（65.6） 61（66.3） 0.0120.911 APACHEⅡ評分/分 14（7） 20（9） -8.7870.000 SOFA 評分/分 8（5） 10（4） -4.1390.000基礎疾病高血壓/例（%） 27（22.1） 15（16.3） 1.1290.288糖尿病/例（%） 18（14.8） 29（31.5） 8.6040.003冠心病/例（%） 17（13.9） 12（13.0） 0.0360.850感染部位 7.7860.051呼吸系統/例（%） 60（49.2） 55（59.8） / /消化系統/例（%） 22（18.0） 20（21.7） / /泌尿生殖系統/例（%） 16（13.1） 3（3.3） / /其他/例（%） 24（19.7） 14（15.2） / /實驗室檢查PLT/（×109/L） 167.4±84.5 81.4±63.7 8.1670.000 D-D/（μg/L） 3583.1±2207.26804.5±3073.2-8.9240.000 PT/s 13.7±6.2 13.1±4.9 0.8770.381 APTT/s 37.5±11.6 40.4±15.3 -1.5570.121 Fbg/（g/L） 3.3±1.6 3.0±1.5 1.1030.271治療措施CRRT/例（%） 15（12.3） 22（23.9） 4.6160.032 ICU 住院時間/d 12.4±5.0 11.1±5.9 1.7120.088

2.2 膿毒癥患者預后危險因素的Logistic 回歸分析 選取表1 中死亡組與生存組間差異有統計學意義的危險因素進行單因素Logistic 回歸分析，結果顯示APACHEⅡ評分、SOFA 評分、糖尿病、PLT、D-D、CRRT 均與患者的預后相關（均P＜0.05），具體情況見表2。選擇APACHEⅡ評分、SOFA 評分、糖尿病、PLT、D-D、CRRT 納入回歸方程，進行多因素Logistic 回歸分析，結果顯示APACHEⅡ評分、SOFA評分、PLT、D-D 是評價膿毒癥患者預后的獨立危險因素（均P＜0.01），見表2。

2.3 比較APACHEⅡ評分、SOFA 評分、PLT、D-D、PLT 聯合D-D 對膿毒癥患者28 d 預后的判斷價值 繪制ROC 曲線比較APACHEⅡ評分、SOFA 評分、PLT、D-D、PLT 聯合D-D 預測膿毒癥患者28 d病死率的能力，結果顯示PLT 聯合D-D 的AUC（0.872）高于APACHEⅡ評分的AUC，陽性預測值和陰性預測值均高于單獨指標，見圖1 及表3。

表2 評價膿毒癥預后的單/多因素Logistic 回歸分析Tab 2 Univariate/multivariate Logistic regression analysis for evaluating the prognosis of sepsis

圖1 APACHEⅡ評分、SOFA 評分、PLT、D-D、PLT 聯合D-D 的ROC 曲線Fig 1 ROC curve of APACHE II score, SOFA score, PLT, D-D,PLT combined with D-D

表3 PLT、D-D、PLT 聯合D-D 評估膿毒癥28d 預后的比較Tab 3 Comparison of 28-day prognosis of sepsis assessed by PLT,D-D and PLT combined with D-D

3 討論

膿毒癥時隨著內皮細胞受損和大量炎癥介質的釋放，PLT 和凝血因子被廣泛激活，誘發凝血級聯反應，微循環中大量微血栓形成，造成PLT 和凝血因子被大量消耗，同時造成繼發性纖溶系統激活，產生大量纖溶酶，導致纖溶亢進，纖維蛋白降解產物增加，凝血反應與抗凝反應的失衡增加膿毒癥患者的死亡風險［3-4］。

PLT 屬于無核細胞，在止血和凝血過程中發揮著重要作用［11］。PLT 計數減少在膿毒癥中很常見，患者在ICU 住院期間發病率可達20%～40%［12］，Claushuis等［13］和Thiery-Antier 等［14］認為PLT 減少是其過度活化和消耗的結果。膿毒癥期間血小板減少的發生增加死亡風險，因此，PLT 計數被納入ICU 疾病嚴重程度評分系統中，如SOFA 評分和多器官功能障礙評分（multiple organ dysfunction score，MODS）［15］。本研究表明PLT 預測膿毒癥28 d 預后的AUC 與靈敏度尚可，但是特異度欠佳，易對病情造成誤判。

活化因子ⅩⅢ交聯后，再被活化的纖溶酶水解產生特異的降解產物稱為“纖維蛋白降解產物（fibrin degradation products，FDP）”，而D-D 則是纖維蛋白降解產物之一，其質量濃度的增加反映體內高凝狀態和繼發性纖溶亢進［16］。Shorr 等［17］認為，D-D升高增加膿毒癥發生急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）風險，使得膿毒性病死率提高，并且與FDP 相比，D-D 更能反映膿毒癥的病情。膿毒癥期間D-D 以及其他與凝血相關的生物標志物顯著增加，尤其發生DIC 時［7］，但是PLT 聯合D-D 評價膿毒癥預后的方面的文章鮮有報道。

鑒于膿毒癥復雜的病理生理學機制，僅僅根據某一種生物標志物評估整體病情的方式顯然有失偏頗，通過多種生物指標聯合檢測似乎更能夠全面地判斷病情，從而實施更為個體化的精準治療［18］。本研究通過ROC 曲線分析顯示PLT 聯合D-D 的AUC（0.872）與APACHEⅡ評分的AUC（0.850）相似，并高于SOFA 評分的AUC（0.664）以及PLT、DD 單獨的AUC（0.804、0.788），表明PLT 聯合D-D預測膿毒癥患者28 d 預后的能力高于單一指標。PLT 聯合D-D 的靈敏度、特異度、陽性預測值及陰性預測值較使用單一指標均有提高，有效地彌補使用單一指標的不足，有利于臨床醫師更準確地把握膿毒癥患者的病情及預后。關于PLT 聯合D-D 評價膿毒癥預后的效能大于單一指標，可能與以下兩個方面有關：一方面，PLT 和D-D 做為監測出-凝血的指標之一，反映了出-凝血過程的不同階段，聯合該兩項指標可以更全面地監測膿毒癥時凝血系統改變情況；另一方面，PLT 除了在止血和血栓過程發揮重要作用外，嚴重感染時，活化的血小板釋放大量的炎癥因子，參與炎癥反應的調控，并且通過表達包括Toll 樣受體（Toll like receptors，TLRs）在內的多種介質活化免疫細胞，影響宿主免疫應答［19］。因此，PLT 聯合D-D 是從凝血、炎癥、免疫多方面評估膿毒癥病情，顯然要比單一指標更具優勢。此外，本研究通過單因素及多因素Logistic 回歸分析顯示APACHEⅡ評分、SOFA 評分、PLT、D-D 是評價膿毒癥患者預后的獨立危險因素。

綜上，本研究認為PLT 和D-D 是評價膿毒癥預后的獨立危險因素，PLT 聯合D-D 評價膿毒癥預后的能力大于單一指標，這兩項指標實際操作過程中簡便易得，能夠幫助臨床醫師更好的用于判斷膿毒癥患者預后，從而指導下一步治療。當然，不足之處在于本研究為單中心、回顧性的觀察性研究，研究過程中容易產生偏倚，以后的研究中需要采取多中心、大樣本、前瞻性研究進一步探討PLT 聯合D-D 聯合評估膿毒癥預后的價值。