迷走神經刺激術對藥物難治性癲癇病人胃腸道功能的影響

田海港 郭效東 王本瀚

藥物難治性癲癇病人長期服用抗癲癇藥物（anti-epileptic drugs，AEDs）治療后普遍存在胃腸道副作用，以至影響藥物的吸收和利用，從而影響AEDs 的療效[1]。迷走神經刺激術（vagus nerve stimulation，VNS）作為一種神經調節療法用于輔助治療藥物難治性癲癇，療效確切[2]。本文探討VNS對藥物難治性癲癇病人胃腸道功能的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入標準：①藥物難治性癲癇采用VNS 治療；②年齡≥8 歲，可清楚主觀描述消化系統不適癥狀；③醫從性良好，愿意配合術后長期隨訪。排除標準：①術前存在因進行性、急性或慢性消化系統器質性疾病引起胃腸道不適癥狀。

2014 年 3 月至 2017 年 11 月收治符合上述標準的藥物難治性癲癇13 例，其中男性6 例，女性7 例；年齡8～35 歲，平均（17.0±8.3）歲；病程（100.9±93.3）個月。

1.2 胃腸道功能評估 采用胃腸道癥狀評定量表（ga?strointestinal symptoms rating scale，GSRS）評分評定胃腸道功能[2]，主要包括惡心嘔吐、食欲不振、腹脹、反酸、腹痛、便秘。3分，有癥狀且會影響日常生活；2分，有癥狀但不影響日常生活；1 分，癥狀不明顯；0分，無癥狀。評分越低表示癥狀越輕。

1.3 手術方式 均行VNS。術后2 周開機，持續永久性刺激。刺激參數：輸出電流初始設為0.2～0.25 mA，每間隔 5 min 刺激 30 s，20～30 Hz 刺激頻率，500 μs脈寬。據術后療效和對刺激強度的耐受調整參數，最高電流強度為2.5 mA。

1.4 隨訪 術前1 個月作為基線，記錄癲癇發作情況。術后2 周刺激開始時隨訪，記錄VNS 后3、6、12個月癲癇發作頻率及GSRS 評分。研究期間維持術前AEDs種類和劑量不變。

1.5 統計學方法 用SPSS 22.0軟件進分析；計量資料以表示，采用t檢驗；Spearman相關檢驗分析相關性；P＜0.05有統計學差異。

2 結果

2.1 術后癲癇發作情況 術后12 個月，13 例發作頻率平均減少50.9%；6 例發作頻率減少≥50%，7 例發作頻率減少＜50%。4例因不潔飲食出現數次急性胃腸道癥狀，及時對癥治療2～5 d病情控制。

2.2 胃腸道功能改善結果 術前1 個月GSRS 評分為（5.85±1.92）分；VNS 后3、6、12 個月 GSRS 評分分別為（5.08±1.64）、（4.54±1.34）、（3.77±0.97）分，較術前均明顯下降（P＜0.05）。

2.3 癲癇發作情況與胃腸道功能改善的相關性 發作頻率＜50%的7 例，術后12 個月GSRS 評分減少1.50；發作頻率≥50%的6例，術后12 個月GSRS評分減少1.32。GSRS 評分與癲癇發作減少無顯著相關性（r=0.02，P＞0.05）。

3 討論

藥物難治性癲癇發病機制仍不明確，臨床癥狀復雜，VNS可取得一定效果，但也會引起一些內臟功能相關改變。有研究顯示VNS用于消化系統疾病治療時可明顯改善胃腸道及減輕疾病嚴重程度[3]。de Jonge 等[4]發現與接受腸道操作合并假刺激的小鼠相比，接受VNS 治療的小鼠腸外肌炎癥反應呈電壓依賴性降低。Bonaz 等[5]發現，7 例 VNS 治療的克羅恩病中，5 例病情明顯緩解。Sun 等[6]研究表明 VNS 使用高頻率（20 Hz）的刺激參數同樣使大鼠結腸炎病情得到改善。

本文觀察藥物難治性癲癇病人VNS后消化道功能的改變，結果顯示術后 3、6、12 個月GSRS 評分均明顯改善，延長隨訪時間，GSRS評分明顯下降，提示VNS隨著時間的推移可能對胃腸道功能的影響具有累積的有益作用。術后癲癇發作頻率較術前明顯降低，但發作控制程度與GSRS評分改善之間并無相關性，因此，藥物難治性癲癇病人VNS后胃腸道功能改善可能不受癲癇發作控制情況影響。有文獻報道123 例藥物難治性癲癇中74.0%的病人在VNS 后1年應用更少劑量或種類的AEDs 控制癲癇發作[7]，調整AEDs 種類或減少用藥劑量也可減輕不良反應[1]。本文病例維持AEDs不變，排除藥物變化對結果的影響。這提示消化功能改善并非藥物變化單一因素所致。

目前，VNS 改善消化系統功能的機制還不明確。有研究認為，VNS 可通過神經內分泌途徑激活下丘腦-垂體腎上腺軸釋放皮質醇和膽堿能抗炎通路兩種途徑抑制腸道外周炎癥，如克羅恩病、潰瘍性結腸炎[8]，從而達到改善疾病的目的。既往對VNS控制癲癇發作機制的研究主要集中在抑制性神經遞質如γ-氨基丁酸受體密度變化、大腦區域的去甲腎上腺素和血清素釋放、丘腦和丘腦皮質投射通路和邊緣系統（杏仁核和海馬）的突觸活動等[8，9]。近年來，研究認為炎癥因子參與癲癇發生發展的過程，并且可能與癲癇反復發作相關，VNS 可能通過抑制炎癥因子如白細胞介素和提高抗腫瘤壞死因子等控制癲癇發作[10]。

總之，VNS 是一種安全有效的治療藥物藥物難治性癲癇的方法，不僅有效減少癲癇發作次數，而且能夠改善藥物難治性癲癇病人胃腸道不適癥狀。