中醫藥干預前列腺癌內分泌治療后部分雄激素缺乏綜合征的研究進展*

李小江，馮夢晗，牟睿宇，郭姍琦，李文杰，張 暢，賈英杰

（1．天津中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科，天津 300381；2．天津市中醫方證轉化研究重點實驗室，天津 300381；3．廣州中醫藥大學，廣州 510006）

近年來前列腺癌發病率逐漸增長，在全世界的男性所患惡性腫瘤中位列第2位[1]。前列腺癌發病率在美國居于首位，病死率位于第2位，僅次于肺癌[2]。中國前列腺癌的發病率逐年增加，前列腺癌在男性腫瘤中發病率位于第6位，超過膀胱惡性腫瘤成為男性泌尿生殖系統惡性腫瘤首位[3]。早期前列腺癌是一種雄激素依賴性生長的惡性腫瘤，通過抑制和降低雄激素活性來控制或抑制前列腺癌細胞生長的治療均可稱為內分泌治療[4]。前列腺癌的內分泌去勢療法已經有了半個多世紀的歷史，是目前臨床上治療中晚期前列腺癌的首選方案[5-6]。經過內分泌藥物治療達到去勢水平后，由于雄激素水平的驟減，出現一系列雄激素缺乏綜合征的不適癥狀，歸屬于部分雄激素缺乏綜合征的范疇。常見臨床表現有：烘熱汗出、皮膚潮紅、乏力、乳房發育、心煩、骨質疏松、記憶力減退、精力不集中、抑郁、焦慮、煩躁、性功能異常等，很大程度上影響了患者的生存質量。西醫尚無有效治療前列腺癌患者內分泌治療后雄激素缺乏綜合征手段，中醫藥介入可以有效減輕內分泌治療的不良反應，提高生活質量。因此筆者以內分泌治療后出現的部分雄激素缺乏綜合征為出發點，探討中醫藥對內分泌治療不良反應的干預。

1 內分泌治療后部分雄激素缺乏綜合征的病因病機

前列腺癌可歸屬于“積聚”“淋證”“癃閉”“尿血”范疇。其病機總屬正氣虧虛。“虛、毒、瘀、濕”是該病的核心病理因素，其中“虛”是內因，“毒”是誘因，“瘀”和“濕”是病理產物，后又成為致病因素；4者相互交織，互為因果，貫穿病程始末，動態變化[7]。而有關前列腺癌內分泌治療后部分雄激素缺乏綜合征的闡述，類似于男性更年期綜合征的臨床表現，中醫學并沒有相關記載[8]，但根據臨床上乏力、汗出、潮熱等癥狀，與“虛勞”“心悸”“陽痿”“不寐”“汗證”“郁證”等病臨床表現相似，本病病機以腎虛為本，臟腑氣血陰陽失和，失于濡養，功能減退，而發為部分雄激素缺乏綜合征。

2 中醫藥治療部分雄激素缺乏綜合征的相關研究

中醫藥配合前列腺癌內分泌治療有顯著的優勢，一方面中醫從整體觀念和辨證論治的角度出發，可以提升正氣，穩固癌灶，防止復發轉移，延緩、甚或控制病情發展，使患者重新獲得有效治療；另一方面可以減輕西醫治療的不良反應，進而提高生活質量，發揮減毒而不減效的作用。

2.1 中藥復方飲片 趙文碩等[9]在內分泌治療的基礎上同時給予加味滋水清肝飲治療前列腺癌患者，結果發現聯合中藥治療可以有效減輕患者內分泌治療出現的不良反應（P＜0．01），血清前列腺特異性抗原（PSA）水平較治療前有一定水平下降。顧堅毅等[10]研究加味參芪地黃湯聯合比卡魯胺內分泌治療前列腺癌的臨床觀察，結果發現中藥組聯合組較對照組可以有效改善患者內分泌治療后出現的乏力、納差、排尿不暢等不良反應，差異具有統計學意義（P＜0．05）。江琳等[11]觀察發現益氣解毒祛瘀方聯合間歇內分泌治療晚期前列腺癌發現，中藥聯合組能減輕患者潮熱、貧血的發生率（P＜0．05）。龐然等[12]共納入63例前列腺癌患者，隨機分泌單純內分泌治療組（用藥方案為：戈舍瑞林+醋酸甲地孕酮），觀察組（在內分泌治療基礎上聯合前列消癥湯），3個月為1個療程，結果表明：觀察組較對照組明顯改善患者生活質量，在減輕內分泌治療出現的不良反應方面差異有統計學意義（P＜0．05）。孫志剛[13]為將98例晚期前列腺癌患者隨訪分為兩組，對照組為單純內分泌治療組，觀察組在對照組基礎上聯合使用益氣解毒祛瘀方。結果發現觀察組經過治療后在排尿不暢、乏力、納差等癥狀評分方面均低于照組，顯著減輕內分泌治療后出現不良反應，差異具有統計學意義（P＜0．05）。

曹國平等[14]共納入60例前列腺癌患者，分為對照組和觀察組各30例。對照組采用內分泌治療，觀察組在其基礎上聯用益氣解毒祛瘀方。結果表明：治療后觀察組總前列腺特異性抗原（tPSA），游離前列腺特異性抗原（fPSA）水平均顯著低于對照組，fPSA/tPSA水平顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0．05）；且觀察組出現的潮熱、乳房觸痛等不良反應發生率明顯低于對照組（P＜0．05）。咼安軍[15]將60例前列腺癌患者隨機分為對照組和觀察組，每組30例。對照組給予西醫內分泌療法治療，觀察組在對照組治療基礎上采用益氣解毒祛瘀方進行治療。治療后，觀察組PSA明顯下降，貧血明顯好轉，效果優于對照組，差異有統計學意義（P＜0．05）。唐靜雯等[16]為探討扶正化瘀方加味聯合內分泌療法治療晚期前列腺癌的臨床療效，將59例晚期前列腺癌患者隨機分為兩組，對照組為單純內分泌治療組，觀察組為內分泌治療聯合扶正化瘀方加味。結果顯示在臨床療效方面：治療組患者經治后在PSA腫瘤標志物水平下降方面優于對照組（P＜0．05）；在不良反應方面：觀察組較對照組生活質量評分明顯改善（P＜0．05）。

張成強等[17]納入120例前列腺癌患者作為研究對象，隨機分為對照組和觀察組，對照組接受內分泌治療，觀察組在對照組基礎上接受知柏地黃湯加減治療，結果表明聯合中藥組較單純內分泌治療組在改善國際前列腺癥狀評分（IPSS），減輕內分泌治療出現的排尿不暢等不良反應方面有較好的優勢，差異具有統計學意義（P＜0．05）。茍才仙[18]選取 56 例前列腺癌患者，隨機分為治療組30例和對照組26例，對照組患者接受內分泌治療，觀察組患者采用中藥聯合內分泌療法治療，觀察兩組患者的治療效果及治療前后QLQ-C30量表評分。結果顯示中藥聯合組不僅在顯效率方面明顯優于對照組，差異具有統計學意義（P＜0．05）；而且觀察組較對照組明顯改善患者生活質量，減輕QLQ-C30量表評分，緩解內分泌治療不良反應，差異具有統計學意義（P＜0．05）。

2.2 中成藥 郁超等[19]應用鴉膽子油乳注射液聯合內分泌治療中晚期前列腺癌，共納入67例中晚期前列腺癌患者，隨機分為兩組，對照組單純內分泌治療，治療組在內分泌治療的基礎上聯合使用鴉膽子油乳注射液治療。結果顯示，治療組經過治療后較對照組明顯改善生活質量、減輕內分泌治療后出現不良反應等臨床癥狀，差異具有統計學意義（P＜0．05）。吳繼宏等[20]通過觀察鴉膽子油乳注射液聯合內分泌治療治療中晚期前列腺癌患者的臨床療效，隨機分為兩組，對照組采用曲普瑞林治療，觀察組在對照組基礎上聯合應用鴉膽子油乳注射液。結果發現，觀察組較對照組在降低PSA水平方面，差異具有統計學意義（P＜0．05）。另一方面，觀察組可更好的改善患者的生活質量，降低卡氏（KPS）評分，減輕內分泌治療后出現的不良反應。陳軍等[21]納入58例晚期前列腺癌患者，隨機分為治療組（n=29）和對照組（n=29），兩組均采用持續內分泌治療（CAB），治療組在內分泌治療的基礎上聯合鴉膽子油乳注射液。結果表明治療組在改善KPS評分、提高患者生活質量方面較對照組有一定的優勢，可有效減輕內分泌治療后出現的不良反應，差異具有統計學意義（P＜0．05）。

胡克邦[22]為觀察復方苦參注射液在前列腺癌骨轉移患者的療效，共納入66例患者，隨機分為治療組和對照組，對照組采用西醫內分泌治療，治療組在對照組基礎上聯合應用復方苦參注射液。結果表明治療組較觀察組可更好提高患者生活質量，在減輕患者疼痛方面有一定的優勢，差異具有統計學意義（P＜0．05）。Yang等[23]觀察丹參酮 IIA 注射液聯合內分泌治療晚期前列腺癌的臨床療效，隨機分為兩組，對照組采用西醫內分泌治療，觀察組聯合應用中藥靜脈制劑。結果表明觀察組較對照組不僅更好的降低前列腺癌抗原水平，在改善患者生活質量方面，降低IPSS評分、中醫臨床癥狀評分方面也有一定的優勢，差異具有統計學意義（P＜0．05）。楊邵波等[24]開展1項80例前列腺癌患者的臨床研究，隨機分為對照組和治療組，對照組采取雙側睪丸摘除術去勢，并配合口服氟他胺抗雄治療，治療組在觀察組基礎上聯合應用參芪注射液。結果表明治療組較對照組在改善乏力、排尿不暢、納差等癥狀改善方面較對照組有一定的優勢，差異具有統計學意義（P＜0．05）。

3 小結

內分泌治療是前列腺癌的重要治療手段之一，是中國治療局部進展期前列腺癌、轉移性前列腺癌的首選方案。但是經過內分泌藥物治療達到去勢水平后，由于雄激素水平的驟減，患者會出現一系列類似于男性更年期綜合征的不適癥狀，歸屬于部分雄激素缺乏綜合征的范疇。西醫對于部分雄激素缺乏綜合征的治療主要采取為患者補充睪酮的方法，然而前列腺癌患者所患疾病決定了不能應用雄激素替代療法來治療雄激素缺乏綜合征。這就需要所采取的治療手段一方面不會升高患者睪酮水平，另一方面可以延緩腫瘤進展達到抗腫瘤治療的目的。此時，中醫藥的介入恰恰填補了現代醫學治療的空白，突顯了其優勢及治療前列腺癌內分泌治療后部分雄激素缺乏綜合征的必要性。

雖然中醫藥在前列腺癌內分泌治療后部分雄激素缺乏綜合征治療中效果顯著，但大體為各個醫家的散在研究結果，缺少大數據的循證研究結果支持，且缺乏其內在的機制研究，不能很好地解釋中醫藥發揮作用的機制。在其中醫理論研究中多為各家之言，根據臨床癥狀，可歸屬于“虛勞”“心悸”“陽痿”“不寐”“汗證”“郁證”等范疇，本病主要病機為臟腑功能紊亂，氣血陰陽失調，病機關鍵為腎陰陽失調。機體陰陽平衡體現在臟腑平衡、氣血平衡及寒熱平衡，總體來講，陰陽協調實為陽氣與陰精的平衡，是人體各種功能與物質的協調。在治療上以整體審查、辨證論治為指導原則，利用中醫藥的寒、熱、溫、涼來調和機體氣血陰陽，使人體陰陽達到相對協調狀態，使機體內環境最終達到相對穩定的狀態；治療的最終目的是陰陽調和，也就是使內環境穩態的適應協調。腎為先天之本，是人體生命的先天根本，“五臟六腑之精，腎實藏而司其輸瀉，輸瀉之時，則五臟六腑之精相續不絕”，腎既藏元精，又藏生殖之精和五臟六腑之精。中醫認為內分泌失衡引起的疾病多與“腎”有關。激素屬于中醫“陰精”之范疇。張景岳曰：“命門之水，謂之元精。”命門為腎所系，調節內分泌可從“腎”入手。激素過剩則為中醫所言腎實證，可見相火偏旺或陰精壅盛；激素不足則可與腎虛證相對應，包括腎陰虧虛與腎陽不足。因此內分泌治療期，中醫藥協同治療可以從“腎”入手，利用中醫藥調節腎陰和腎陽，刺激機體自身內分泌達到平衡，用藥時需慎用某些含類雄激素作用的中藥，可選杜仲、續斷、寄生、女貞子、墨旱蓮、山茱萸、熟地黃、狗脊等。陳修園在《景岳新方貶》論述“人之既生，全賴中宮輸精及腎而后腎得補益”“真陰精血虧損，必救太陰陽明”“真正腎虛，必專補脾”。朱丹溪在《格物余論》中提到：“補腎不若補脾，脾得溫則化而食味進，下雖暫虛，亦可少回。”《醫宗必讀·腎為先天本脾為后天本論》有云：“一有此身，必資谷氣，谷入于胃，灑陳于六腑而氣至，和調于五臟而血生，而人資之以為生者，故曰后天之本在脾。”脾為后天之本，津血精液生化之源，腎中精氣又賴脾化精微以充養，故腎虛亦可從脾論治。臨床常用補益正氣、健脾和胃的中藥，包括生黃芪、黨參、白術、茯苓、生薏苡仁、雞內金、砂仁等。

目前通過許多中醫藥在前列腺癌等諸多癌癥的治療中，可以看出中藥發揮著無可替代的作用。研究中藥的抑癌機制，亦成為當今醫學科研熱點，中醫藥的介入不僅可以為臨床上用藥提供理論依據，而且可以改善前列腺癌患者內分泌治療出現耐藥及因不良反應而不能耐受的情況，通過綜合考慮患者的預期壽命、病情、藥物不良反應、經濟狀況以及患者對生活質量的要求等因素，為患者制定個體化治療方案，以更好地實現內分泌治療控制腫瘤的目標，對于中西醫結合防治腫瘤具有積極意義。