不同針灸療法干預關節(jié)炎炎癥反應的機制研究進展*

戴超然，何奕坤，吳輝輝，趙 玲，劉希茹

（1．上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院針灸科，上海 201203；2．上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院風濕免疫科，上海 200021；3．上海中醫(yī)藥大學針灸推拿學院，上海 201203）

針灸作為中醫(yī)學的傳統(tǒng)治療手段之一，有著數(shù)千年的歷史，研究證實針灸可作為關節(jié)炎治療手段之一，能夠減輕患者關節(jié)炎的癥情活動，改善關節(jié)炎癥，這可能與炎性因子的調(diào)節(jié)機制相關，筆者以具有代表性的關節(jié)炎疾病 [包括類風濕關節(jié)炎（RA）、強直性脊柱炎（AS）、痛風、骨關節(jié)炎（OA）]為對象，就近年來針灸對其治療效果及相關抗炎機制研究作一論述。

1 針灸對RA炎癥反應的抑制作用

RA是以侵蝕性、對稱性多關節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫疾病，基本病理改變?yōu)榛ぱ住⒀荇栊纬桑⒅饾u出現(xiàn)關節(jié)軟骨和骨破壞，最終導致關節(jié)畸形和功能喪失[1]。研究證實白介素（IL）-1、IL-6、IL-17 以及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是RA滑膜炎癥的主要促炎因子[2-3]，其表達水平與RA炎癥活動水平呈正相關，而IL-10是RA抗炎因子之一，其表達水平與RA炎癥活動呈負相關。

臨床試驗發(fā)現(xiàn)，在針灸治療RA的過程中，其可通過調(diào)節(jié)促炎細胞因子的水平，包括IL-1和IL-6，并可以參與誘導及抑制IL-10水平，從而改善臨床癥狀[4]。另1項隨機對照雙盲的試驗也發(fā)現(xiàn)，IL-1炎癥因子水平在針刺治療中可以被有效地降低[5]。侯新聚等[6]將RA患者隨機分為單純西藥組的對照組及西藥聯(lián)合溫針灸的觀察組，治療結(jié)果表明，觀察組的IL-6、TNF-α水平顯著低于對照組，說明溫針灸聯(lián)合藥物治療可以更好地改善炎癥反應。陳開慧等[7]發(fā)現(xiàn)艾灸治療能顯著改善RA臨床表現(xiàn)，并減少RA患者血IL-6水平。羊春華[8]在甲氨蝶呤或來氟米特治療的基礎上配合艾灸“足三里”“腎俞”“膏肓”“肺俞”“阿是穴”治療，證實艾灸可以增強常規(guī)西藥對RA患者血清中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、IL-1β含量的影響，這可能是艾灸治療RA的有效機制之一。

動物實驗中，田時志等[9]采用隨機對照的方法，觀察溫針灸組與對照組Wistar大鼠血清學結(jié)果，發(fā)現(xiàn)溫針灸可緩解RA大鼠后肢腫脹，有效控制病情進展，其作用可能與降低血清免疫球蛋白、IL-1、TNF-α減輕大鼠炎性反應有關。蔡國偉等[10]深入研究溫針灸對RA大鼠的影響，發(fā)現(xiàn)溫針灸能有效調(diào)節(jié)RA大鼠關節(jié)炎性損傷狀況，降低RA大鼠血清炎性因子（IL-1）和骨關節(jié)滑膜組織viemtnin蛋白表達，這可能是溫針灸通過調(diào)節(jié)vimentin蛋白改善RA炎性損傷的調(diào)節(jié)機制之一。同時，李尊元等[11]發(fā)現(xiàn)懸灸、直接灸均能減輕膠原誘導性關節(jié)炎（CIA）小鼠關節(jié)滑膜病變、下調(diào)炎癥因子（IL-1β、IL-6、IL-17）和上調(diào)抗炎細胞因子[IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）]含量。因此，劉志丹等[12]進一步的研究發(fā)現(xiàn)，艾灸能改善RA小鼠關節(jié)腫脹及關節(jié)滑膜炎性反應的機制可能與影響Treg細胞的數(shù)量，調(diào)節(jié)Foxp3、Galectin-9、RORγt、CARMA1、NF-κB mRNA 及蛋白表達有關。

2 針灸對AS炎癥反應的抑制作用

AS是一種慢性進行性免疫介導以中軸關節(jié)慢性炎癥為主，并具有異位骨形成導致骨硬化、肌腱骨化為特征的全身性疾病，其與免疫遺傳學、感染因子、免疫反應、炎癥介質(zhì)有著密不可分關系[13]。研究表明，TNF-α是AS自炎癥反應開始時，最早產(chǎn)生的細胞因子之一，在AS的炎癥發(fā)生及進展中起著重要作用。研究已證實AS患者的骶髂關節(jié)滑膜的活檢組織中檢測出大量TNF-α mRNA表達，表明TNF-α參與AS的發(fā)病過程[14]，此外IL-1β也是AS炎癥過程中主要的破壞性細胞因子之一[15]。

劉碧燕[16]選用隨機對照的方法，治療組選取華佗夾脊穴（第1胸椎至第5腰椎）、腎俞、大腸俞、大椎、秩邊、環(huán)跳、阿是穴、委中聯(lián)合西藥治療，結(jié)果TNF-α明顯低于單純西藥的對照組，表明針刺在AS治療中，可以減輕炎癥反應，緩解疼痛。陳今堯等[17]發(fā)現(xiàn)大灸療法能夠通過上調(diào)IL-10和TGF-β1的表達水平以及下調(diào)TNF-α和IL-6的活性從而抑制AS炎癥反應。王英杰等[18]將早期AS患者隨機分為治療組（單純浮針治療）和對照組（常規(guī)口服西藥治療），結(jié)果發(fā)現(xiàn)浮針療法能緩解早期AS患者臨床癥狀，改善脊柱關節(jié)功能且安全性良好，其機制可能與降低炎性細胞因子TNF-α、IL-1、IL-6的水平相關。張海龍等[19]用捻轉(zhuǎn)瀉法針刺第1胸椎至第5腰的華佗夾脊穴及督脈的腰陽關、命門、脊中、筋縮、至陽、靈臺、神道、身柱、大椎，發(fā)現(xiàn)針刺華佗夾脊穴和督脈穴位對AS患者相關實驗指標以及相關炎性因子（IL-4、IL-12和TNF-α）均有很好的效果。孔伶俐[20]將AS患者分為督灸組及針刺組，兩組均口服柳氮磺吡啶，也同樣發(fā)現(xiàn)督灸組和針刺組均能夠明顯降低AS（腎陽虧虛證）患者炎性細胞因子IL-17、IL-1β水平。

3 針灸對痛風炎癥反應的抑制作用

痛風是單鈉尿酸鹽沉積于骨關節(jié)、腎臟和皮下等部位，引發(fā)的急、慢性炎癥和組織損傷，與嘌呤代謝紊亂及（或）尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關，屬于代謝性風濕病范疇[21]。IL-1β、IL-6、IL-8被認為是急性痛風性關節(jié)炎發(fā)病機制的相關炎性因子其可通過多條通路干預分泌[22-23]。

臨床試驗中，陳振鋒[24]觀察了針灸治療急性痛風性關節(jié)炎的療效和安全性，其對照組口服吲哚美辛腸溶片，觀察組給予針灸治療（主穴為雙側(cè)足三里、三陰交、陰陵泉、曲池及患側(cè)阿是穴），結(jié)果顯示針灸治療急性痛風性關節(jié)炎能顯著降低炎性細胞因子（IL-8）水平，在改善關節(jié)疼痛、腫脹及關節(jié)功能障礙方面優(yōu)于西醫(yī)藥物治療，而且安全性高。孫軍剛等[25]用挑刺法[取阿是穴（受累關節(jié)紅腫熱痛最明顯部位為中也，散在的選取3～5個點）]治療急性痛風性關節(jié)炎的臨床療效研究，發(fā)現(xiàn)挑刺法與秋水仙堿抗炎作用相當，推斷其與抑制促炎因子（IL-8）有關。

動物實驗中，陳新華等[26]觀察刺血、針刺、電針、艾灸4種方法對急性痛風性關節(jié)炎大鼠炎癥因子的影響，發(fā)現(xiàn)除針刺組IL-4蛋白表達外，其他各組IL-1、IL-4、IL-10、TNF-α 蛋白表達與模型組比較均顯著降低。而龍?zhí)炖譡27]的實驗研究表明針刺足三里和三陰交能明顯降低大鼠眼球血中IL-6、IL-1β、TNF-α的含量，并能有效改善膝關節(jié)軟骨的病理變化，說明該取穴針刺法對急性痛風性關節(jié)炎的治療作用可能是通過抑制炎性細胞因子來實現(xiàn)的。李躍兵等[28]取相同穴位治療大鼠，亦證實電針能夠抑制TNF-α、IL-8基因和蛋白表達。因此，邱麗等[29]進一步研究了電針治療急性痛風性關節(jié)炎的作用機制，發(fā)現(xiàn)電針組和秋水仙堿組的一氧化氮合酶2（NOS2）、IL-1β和NLRP 3m的RNA表達水平顯著降低，即電針治療急性痛風性關節(jié)炎可能與激活AMPK來下調(diào)NOS2、IL-1β、NLRP3的表達，促進巨噬細胞從M1促炎表型轉(zhuǎn)換為M2抗炎表型，進而抑制MSU晶體誘導的炎性反應有關。張超男等[30]還發(fā)現(xiàn)了電針能夠減輕急性痛風性關節(jié)炎的癥狀，可能與調(diào)節(jié)TLR/MYD88信號通路中TLR2、MYD88蛋白的表達有關。除針刺和電針外，火針對于痛風性關節(jié)炎也有一定的療效。孫霞[31]證實了火針治療急性痛風性關節(jié)炎抗炎機制可能與抑制關節(jié)滑膜中的IL-1β、IL-6和TNF-α水平有關。而陳楚云等[32]進一步研究發(fā)現(xiàn)，火針能有效抑制白細胞分裂和募集，抑制關節(jié)滑膜NALP3炎性體及IL-1β表達水平，從而改善病變關節(jié)的病理損傷，迅速止痛消腫。

4 針灸對OA炎癥反應的抑制作用

OA是一種以關節(jié)軟骨損害為主，并累及整個關節(jié)組織的最常見的關節(jié)疾病，最終發(fā)生關節(jié)軟骨退變、纖維化、斷裂、潰瘍及整個關節(jié)面的損害，表現(xiàn)為關節(jié)疼痛、僵硬、肥大及活動受限[21]。研究表明IL-1β、TNF-α、IL-17是 OA 發(fā)生、進展的主要前炎癥細胞因子，OA組織中的MMPs、前列腺素及其他炎癥因子合成的升高均顯示與IL-1β、TNF-α高水平正相關[33-35]。

臨床試驗中，劉俊宏[36]通過主要選取腎俞、復溜、氣海、膝眼、陽陵泉、梁丘、足三里等穴位治療膝OA患者，結(jié)果表明針灸治療膝OA療效優(yōu)于西藥玻璃酸鈉膝關節(jié)注射，其利于緩解關節(jié)疼痛，減輕關節(jié)僵硬，改善膝部功能，提高關節(jié)活動度，其機制與降低TNF-α水平以減輕炎性損傷、修復軟骨組織密切相關。夏循富等[37]研究了溫針（以內(nèi)膝眼、犢鼻、梁丘、血海、陰陵泉、陽陵泉、足三里為主穴，根據(jù)臨床癥狀辨證配穴，肝腎虧虛者加太溪，寒濕痹阻者加關元，氣血虧虛者加氣海）對膝OA患者關節(jié)液中IL-1β和TNF-α水平的影響，證實溫針可有效改善關節(jié)癥狀，并使得關節(jié)液中IL-1β和TNF-α含量顯著降低。李秀彬等[38]通過臨床研究證明了隔物溫和灸[取關元、足三里（雙）、犢鼻（患側(cè)），上置附子餅]能有效降低膝OA患者血清中IL-1及TNF-α的表達水平。在動物實驗中，程紅等[39]發(fā)現(xiàn)骨關節(jié)炎性疼痛發(fā)生可能涉及脊髓IL-17異常表達，而電針可能通過抑制脊髓IL-17、IL-17R的表達來調(diào)控骨關節(jié)炎性疼痛。

5 討論

關節(jié)炎是臨床較為常見的病癥之一，炎癥反應作為其主要發(fā)病機制貫穿始終，并且也是導致關節(jié)破壞的重要病理基礎，在藥物治療的同時，針灸已作為關節(jié)炎主要治療手段在臨床上廣泛運用，并且取得較好療效，因此，一系列針灸干預關節(jié)炎的臨床及基礎研究不斷開展，并將研究關注點聚焦在關節(jié)炎癥反應中。筆者就臨床常見的4大類關節(jié)炎疾病作一論述，發(fā)現(xiàn)針灸干預關節(jié)炎癥的機制與調(diào)控炎性因子水平有著密不可分的關系。

如針刺干預RA機制可能是通過調(diào)控vimentin蛋白從而改善RA炎性損傷，也可與影響Treg細胞的數(shù)量，調(diào)節(jié) Foxp3、Galectin-9、RORγt、CARMA1、核因子-κB（NF-κB）表達有關；而對痛風性關節(jié)炎的作用機制可能與激活AMPK從而下調(diào)NOS2、IL-1β、NLRP3的水平相關，并且針灸也可調(diào)節(jié)痛風中TLR/MYD88信號通路；此外，針灸可以降低AS疾病當中主要致炎因子TNF-α表達；針灸還可下調(diào)OA 關節(jié)軟骨 Ras、Raf、MEK1/2 及 ERK1/2 mRNA表達，降低血清中異常升高的基質(zhì)金屬蛋白酶1水平，從而對OA軟骨發(fā)揮一定的保護作用。

由此可見，針灸可通過多種炎癥信號通路來調(diào)控關節(jié)炎中相關炎癥因子，從而抑制關節(jié)炎癥反應。但目前在研究中主要存在兩種問題，一是對于針灸在關節(jié)炎中多途徑或多位點的作用機制的綜合分析較少。二是在臨床試驗中，收取的患者樣本量相對不足，對于多中心，大樣本的隨機對照臨床試驗為數(shù)過少。因此，在今后研究中應開展更加規(guī)范化及深入的研究，實施更大規(guī)模的臨床隨機對照試驗，并結(jié)合最新的科研成果，從不同水平，不同靶點，不同角度入手，闡述明確的作用機制，為臨床針灸治療關節(jié)炎提供更有力可靠的證據(jù)。