不同分子分型乳腺癌臨床病理特征、診療及預(yù)后的相關(guān)性研究進(jìn)展

王康翰，錢 軍*

（蚌醫(yī)一附院腫瘤外科，安徽 蚌埠 233000）

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，具有高度異質(zhì)性，其臨床診療及預(yù)后存在差異。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，乳腺癌分子水平受到關(guān)注[1]。研究表明，不同分子分型乳腺癌腫瘤細(xì)胞在增殖、凋亡、遷移、侵襲等方面有明顯差異[2]。因此，加強(qiáng)對(duì)乳腺癌分子分型的相關(guān)研究可為乳腺癌的診療及預(yù)后提供依據(jù)。

1 乳腺癌分子分型概述

2000年，Perou[3]等進(jìn)行了乳腺癌分子分型的研究，發(fā)現(xiàn)同一腫瘤的基因表型相對(duì)穩(wěn)定，腫瘤化療前后及腫瘤原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶間的基因表達(dá)無(wú)明顯改變，而不同腫瘤間基因表達(dá)存在差異，將乳腺癌分類如下：管腔型、Her-2陽(yáng)性型、基底細(xì)胞樣型、正常乳腺樣型。Ki67是位于細(xì)胞核內(nèi)的大分子物質(zhì)，與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展及細(xì)胞增殖相關(guān)。2011年在St.Gallen[4]會(huì)議上提出乳腺癌新的分類：根據(jù)ER 、PR 、Her-2和Ki-67的表達(dá)情況以及患者FISH檢測(cè)結(jié)果，分為L(zhǎng)uminal A型（Ki-67＜14%）；Luminal B-HER-2（-）型（Ki-67≥14%）和Luminal B-HER-2（＋）型；HER-2陽(yáng)性型；三陰性型。2019CSCO乳腺癌診療指南[5]確定分子分型方法是，Ki-67＜15%為低表達(dá)，Ki-67＞30%為高表達(dá)，因此，國(guó)內(nèi)分子分型方法是：Luminal A型（ER+/PR+/HER-2-、Ki67低表達(dá)），Luminal B( HER-2-，ER+/HER-2-、Ki67高表達(dá)或PR-) 型，HER-2過(guò)表達(dá)型（ER-/PR-/HER-2+；ER+/PR-/HER-2+）和三陰性型（ER-/PR-/HER-2-），Ki-67＜15%為低表達(dá)，Ki-67＞30%為高表達(dá)。

2 不同亞型乳腺癌的流行病學(xué)概述

乳腺癌分子分型首先在歐美國(guó)家病人中展開，研究表明，亞洲人群具有相似性。研究顯示，初潮年齡、月經(jīng)狀況、經(jīng)產(chǎn)次數(shù)、首產(chǎn)年齡、BMI、遺傳因素等均對(duì)乳腺癌產(chǎn)生影響。三陰性型乳腺癌患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與經(jīng)產(chǎn)次數(shù)、首產(chǎn)年齡呈正相關(guān)，而Luminal型乳腺癌患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與其呈負(fù)相關(guān)。也有學(xué)者指出，三陰性型乳腺癌患者的發(fā)病率與其哺乳時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。因此，有乳腺癌家族史，月經(jīng)初潮早且絕經(jīng)遲，未生育或生育年齡偏晚的肥胖女性是乳腺癌的高風(fēng)險(xiǎn)人群。

3 不同亞型乳腺癌的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況

3.1 乳腺癌腋窩淋巴結(jié)狀況的評(píng)估方法

乳腺癌腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)是決定治療方案及預(yù)后的重要因素，乳腺癌局部淋巴回流豐富，有較高的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。傳統(tǒng)檢查方法有彩超、鉬靶、磁共振等。近年來(lái)前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)被廣泛采用，在保障患者生存期的基礎(chǔ)上降低了患肢疼痛、水腫、感覺(jué)以及運(yùn)動(dòng)功能障礙的發(fā)生率，進(jìn)一步提高了乳腺癌患者的生存質(zhì)量。

3.2 Luminal B型者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較luminalA型高

研究表明，不同分子亞型乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率存在差異。Zhou等對(duì)408例乳腺癌患者進(jìn)行了前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)，其中130例患者的冰凍結(jié)果為陽(yáng)性，并進(jìn)一步行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，結(jié)果顯示，luminal B型腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性率明顯高于其他類型的乳腺癌患者；luminalA型腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較底，可能與Ki-67高表達(dá)相關(guān)。

3.3 三陰性型腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低

Madsen等對(duì)1418例乳腺癌患者行前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)，將其分為luminal型，HER-2（+），三陰性型，結(jié)果顯示，原發(fā)腫瘤體積較大、非三陰型乳腺癌、發(fā)病年齡較低的患者腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性率較高，三陰性型腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性率較低，腫瘤大小與局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性。但研究者未將Ki-67納入影響因素，這可能會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果具有一定的局限性。

3.4 Her-2 陽(yáng)性型患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高

Mazouni等的研究發(fā)現(xiàn)，luminal B型和HER-2陽(yáng)性型有較高的腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性率，且前哨淋巴結(jié)活檢陽(yáng)性率及局部復(fù)發(fā)率較高。目前公認(rèn)的是，Her-2的高表達(dá)與乳腺癌轉(zhuǎn)移率、侵襲性的增加及生存率的下降明顯相關(guān)。

值得注意的是，雖然三陰型乳腺癌侵襲性高，但腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性率明顯低于其他亞型乳腺癌，Luminal A型患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，而Luminal B型及HER-2陽(yáng)性型患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，這可能與HER-2及Ki-67的陽(yáng)性驅(qū)動(dòng)性有關(guān)，因此，對(duì)luminal B型及HER-2陽(yáng)性型患者行腋窩淋巴結(jié)的評(píng)估時(shí)需要更加謹(jǐn)慎。

4 不同分子亞型乳腺癌的治療

由于乳腺癌的異質(zhì)性，治療方式大不相同。但是，手術(shù)、放、化療仍然是乳腺癌治療中不可或缺的一部分，常規(guī)的乳腺癌改良根治術(shù)及單純?nèi)橄偾谐g(shù)已不能滿足患者的需求，保乳術(shù)、乳房再造術(shù)、假體植入術(shù)的比例不斷增加。研究表明，內(nèi)分泌治療適用于lumial型患者。以曲妥珠單抗為核心的靶向治療極大地改善了Her-2陽(yáng)性型患者的預(yù)后。目前，對(duì)于三陰性型乳腺癌的高侵襲生物學(xué)機(jī)制仍不清楚， 且三陰性乳腺癌激素受體和Her-2均為陰性，內(nèi)分泌治療和曲妥珠單抗治療對(duì)其無(wú)效，因此，尋求治療此型患者的分子靶向藥物成為當(dāng)務(wù)之急。

5 不同分子亞型乳腺癌的預(yù)后狀況

隨著多學(xué)科綜合治療的發(fā)展，乳腺癌的療效顯著提高，分子分型為乳腺癌的個(gè)體化治療提供了依據(jù)。研究表明，乳腺癌的分子分型與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及預(yù)后相關(guān)，HER-2陽(yáng)性型和三陰性型的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高于Luminal型患者，Luminal A、Luminal B生存差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但都高于HER-2陽(yáng)性型、三陰性型，與裴蓓等的研究結(jié)果一致。總體來(lái)說(shuō)，對(duì)于HER-2陽(yáng)性及三陰性型乳腺癌患者，其術(shù)前評(píng)估、新輔助治療、合理手術(shù)方式的選擇、術(shù)后治療及定期復(fù)查更加重要。

6 結(jié) 語(yǔ)

綜上所述，分子分型在乳腺癌的診療中發(fā)揮重要作用。luminalA型和三陰性型患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，luminalB型及Her-2過(guò)表達(dá)型患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高；Luminal型患者對(duì)內(nèi)分泌治療敏感，Her-2陽(yáng)性型患者對(duì)靶向治療敏感，三陰性型患者缺乏個(gè)體化的治療方案；lumialA型患者預(yù)后最好，Her-2過(guò)表達(dá)型和三陰性型患者預(yù)后較差。由于實(shí)驗(yàn)方法及理論分型的改進(jìn)，本研究相關(guān)結(jié)論存在著滯后性。隨著患者生存時(shí)間的延長(zhǎng)，分子分型的驅(qū)動(dòng)作用將會(huì)如何改變還有待于探討。臨床醫(yī)生需更加努力，加強(qiáng)對(duì)分子分型的研究，不斷尋找降低乳腺癌復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率的有效手段，為患者謀求長(zhǎng)期的生存效益。