胚胎植入前遺傳學診斷子代健康狀況的調查分析

馮 晶

（柳州市婦幼保健院，廣西 柳州 545000）

近年來，隨著輔助生殖技術的發展，胚胎植入前遺傳學診斷技術（Preimplantation genetic diagnosis，PGD）作為一種最早期的產前診斷方式，可對單基因遺傳性疾病、性連鎖疾病、染色體異常進行胚胎診斷，為遺傳病高危夫婦提供了可供選擇的手段，具有其特定的優越性。PGD技術是在體外受精-胚胎移植方法的基礎上對植入前胚胎進行活檢，利用分子生物學方法進行檢測，移植正常或遺傳學表型正常的胚胎。目前多數研究顯示PGD診斷的準確性能達到90%左右，也有因嵌合體、等位基因脫扣等原因導致的診斷失敗。這些PGD技術的特殊性是否會對子代有不利影響，目前研究不多。1990年Handyside等對世界范圍內的第一例植入前遺傳學診斷嬰兒的出生進行了報道，這對PGD來說是一個很好的開端。當前全世界范圍內大約有萬余名PGD子代出生。然而由于PGD活檢過程中對胚胎的顯微操作等問題，其子代健康狀況仍受到廣泛關注。

1 低出生體重兒（LBW）

盡管PGD在全球范圍內已開展了27年，然而對PGD出生子代的生長發育情況并沒有太多的調查，在早期國外對這方面的研究也是較少的，沒有足夠的對比樣本量，隨訪大多至嬰幼兒期，長期隨訪資料缺乏，其中對新生兒出生情況的研究占一定比例。Strom CM等選取了109個極體活檢后的嬰兒進行隨訪，得到的結果是與自然出生的兒童相比較，PGD出生單位兒童在身長、體重及早產兒的發生率幾個指標上沒有差異，且PGD出生兒也并沒有特定的缺陷發生。

隨著PGD周期量的增加，近期的研究顯示有差異性，相關研究表明接受PGD治療后，其新生兒出生低體重率相對較高，即使是單胎妊娠，低體重及早產率也相對自然妊娠新生兒高。Schieve等進行相關數據研究得出，輔助生殖后代即使是足月的嬰兒發生低出生體重或者是極低體重的發生率均較高，與自然妊娠出生的相比較高出2倍多。Mak等研究表明，在母親的平均年齡上，ART助孕組要明顯低于NC周期組，在平均出生體重上，也低于NC周期組，將孕婦年齡、不孕因素、助孕方式以及移植胚胎數幾個因素排除掉，存在的差異依舊有統計學意義。新生兒出生低體重易對后期智力和運動行為能力等方面有一定的影響。而上述研究表明，經PGD治療周期后新生兒低體重率有所增加。是否對子代后期發育有所影響，還需進一步調查分析。

2 出生缺陷

國內大多數有胚胎植入前遺傳學診斷技術資質的生殖中心常規在胚胎體外受精階段采取單精子顯微注射的受精方法，提高胚胎獲取率而達到提高妊娠率的目的。這種受精方式的子代出生缺陷的問題同樣值得關注。2015年，對美國3個州的將近190萬的單胎新生兒進行了調查，與自然妊娠組相比較，ART獲得的子早產率明顯更高。在先天性缺陷的調查研究中，輔助生殖特別是卵泡漿內單精子顯微注射技術對自然受精過程中對于精子的篩選這一環節免除了，這就導致有遺傳異常的精子受精并且發育起來，就將缺陷傳給了下一代。

除了受精方式外，PGD對植入前的胚胎進行活檢，作為一種胚胎侵入性的操作技術，在胚胎發育過程中機械地取出一個分裂球或囊胚的滋養外胚層，胚胎后續的發育可能會受到機械操作的不良影響。而有關胚胎的早期活檢對子代是否有不利影響，目前研究不多。而滋養外胚層活檢有高著床率、低流產率、低雙胎率等優點，但需要更多的受精卵。但目前國內尚無大量樣本證實PGD活檢方式對子代出生缺陷等方面是否有影響的研究。由此可見，在PGD后代出生缺陷方面還需要大量隨訪數據進行論證。

3 子代行為發育評估

PGD子代隨訪除了需要關注出生的生長發育情況外，其行為認知和心理健康狀況同樣也值得關注。在進行PGD治療前及治療期間，大多數夫婦都會有焦慮和不安等不良的情緒，而部分地中海貧血基因攜帶者夫婦之前存在不良的妊娠史，在經過PGD妊娠后對孕期都會特別緊張，PGD子代對于夫婦而言極為珍貴，往往會受到過度保護，父母在備孕期間的這些負面情緒是否會對子代的行為發育造成影響，也十分值得關注。國外大多數研究表明PGD出生的子代，其活動能力、行為認知和智力方面與自然妊娠兒童無統計學上的差異。

相對國外的研究而言，國內于近幾年也開始重視了對PGD子代行為發育方面的隨訪調查。2015年，國內楊氏等人[1]對2名PGD子代進行3年隨訪發現其精細動作、適應能力、語言能力、社交行為等均與同齡正常兒童無差異，運動功能也均正常。由于PGD應用于臨床時間較晚，自2000年起才針對地中海貧血單基因疾病進行臨床應用，國內PGD子代年齡大多還停留于學齡前期，而針對其他年齡階段的行為發育評估資料缺乏，樣本量小，所以還需要大量隨訪資料加以研究論證。

4 子代心理健康

ART子代健康除了包括生理方面，還包括心理方面，這也是應該引起關注的。在進行治療前和治療的過程中，大部分的夫婦都會表現出不同程度的不安和焦慮心理，這對以后家長角色的適應、親子關系、孩子的行為及情感都會產生較大的影響。

5 子代智力發育

在國內，對于ART兒童的神經發育及行為發育的研究局限在了一個年齡段里（0-6歲），主要原因是學齡階段的兒童試管嬰兒較少，在隨訪中有一定的困難，這就使得國內對6歲以上的試管嬰兒在神經發育及行為發育上的研究非常少。國外的一項研究是對9-10歲IVF 兒童和年齡、性別等相匹配的自然妊娠兒童進行智力隨訪,與自然妊娠的嬰兒相比較，試管嬰兒的智力并不差。2016年，國內文氏[2]等人采用國內外通用的CBCL 量對輔助生殖出生的學齡期兒童及自然妊娠的兒童進行比對研究，得出學齡期女童的活動能力評分低于自然受孕出生的女童,男童及女童的其他行為發育指標與同年齡段自然受孕出生兒童無顯著差異的結論。

在整個社會中學齡期的兒童屬于特殊的群體，這個時期他們的身心成長與發展速度較快，自我意識也處于發展階段，這是促進心理健康的關鍵時期。學齡期兒童當前生活的質量是成年后生活質量的前提條件，可能影響其一生[3]。由于PGD是ART中的一項新興技術，其長期影響的明確還需要擴大樣本量并對ART出生子代進行長期隨訪。

技術日新月異的進步和方法學的不斷改良已經促使PGD技術呈現出逐漸取代傳統產前診斷的趨勢。然而目前ART隨訪的局限性在于多數研究為傳統治療方式的子代預后情況研究，而胚胎植入前遺傳學診斷相比傳統的ART治療方式而已，體外操作方式有所增加。因此，開展大規模的研究及長期隨訪以評估PGD對子代的安全性影響仍非常必要。