光線性角化病危險因素研究進展

唐 杰，崔婷婷，徐 丹

（昆明醫科大學第一附屬醫院皮膚科，云南昆明 650032）

光線性角化病（actinic keratosis，AK）又稱老年角化病或日光性角化病，是日光損傷皮膚所引起的一種癌前期損害，其異型增生的角質形成細胞局限于表皮內，多位于表皮基底層。AK被認為是皮膚鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）和基底細胞癌的癌前病變，而近年國內外多名學者提出應把AK歸類為原位SCC。近年來，由于環境污染臭氧層破壞，人們戶外活動增加，AK發病率升高，在澳大利亞高加索人中，40歲以上人群發病率為40%～60%，在我國約為0.7%[1]，但由于AK發病時間長，臨床診斷正確率不高，同時皮膚病檢開展不廣泛，因此我國AK的發病率是被低估的。AK以每年每個0.075%速度進展為SCC[2]，SCC可侵襲和轉移，病死率可達18%[3]。

AK的發病機制尚不明確，普遍認為與紫外線的照射密切相關，AK常發生于面部、手背等曝光部位[4]，多見于高積累紫外線暴露的中年以上人群。此外，放射線、輻射以及接觸瀝青或煤提煉產物均可誘發本病，個體易感性在發病中亦起重要作用。由于AK升高的發病率和惡性轉化，AK的早期防治非常關鍵。本文就近年AK的危險因素研究進展進行綜述。

1 可能引發AK的危險因素

通過分析國內外相關文獻[5-29]，歸納出13個可能引發AK的危險因素，分別是紫外線、地理位置、年齡、遺傳、膚色、發色、眼睛顏色、性別、皮損特征、痣的多少、HPV感染、免疫缺陷和藥物影響。

1.1 紫外線

AK幾乎均發生于面部、手背等曝光部位，多見于高積累紫外線暴露的白種人[5]，年齡均以中老年為主[6-7]。減少戶外活動，使用防曬霜及物理防曬都可以減緩AK的發生[6]，個別AK可穩定多年存在，防護日光后可以消退。

1.2 地理位置

AK是多種內在因素和環境因素共同作用的結果，PraKtis[7]研究發現，AK發生明顯受到緯度的影響，來自高緯度地區的人患AK的風險更高。同時高緯度地區雀斑密度顯著大于低經緯度地區，而高雀斑密度AK發生的風險顯著升高[8]。在2017年Fargnoli[6]研究中也證實了此觀點，來自高緯度的意大利南部地區與來自低緯度北部、中部地區患者相比，前者AK的發生率更高。此處考慮的主要作用因素不是緯度引起的紫外線的差異，而是地理位置引起的表型差異、生活方式的不同，在高緯度地區的人群皮膚更白皙，更容易被曬傷、產生曬斑。

1.3 年齡

據國外學者的不完全統計發現，在歐洲，年齡被作為危險因素重點強調，在60～70歲的人群中，AK患病率增加至80%[9]。在巴西，Ishioka的隊列研究中，診斷AK的平均年齡為68.9歲[10]。在我國，由于電子登記系統尚未全國聯網，缺乏大樣本的統計，但在一些回顧性分析研究中，AK的平均發病年齡為（62.26土10）歲[11]、（65.94±10.46）歲[12]和（71.20±11.80）歲[13]。AK發病與紫外線照射有關，隨著年齡的增長，紫外線照射積累越多，同時機體糾正基因突變的能力下降，因此發病率呈逐漸上升的趨勢。

1.4 遺傳

AK是基因和環境共同作用的結果，目前家族史被認為是AK重要的危險因素之一。研究發現[7，14]，具有歐洲血統的人最易發展為AK。在Kushida[15]的遺傳分析研究中表明，AK具有較高的遺傳性。通過全基因組關聯研究發現IRF4、MC1R和TYR基因具有多種效應，其編碼蛋白參與了包括眼睛、頭發和皮膚顏色、曬黑能力和雀斑等色素沉著特征，同時可能存在致癌功能，導致AK風險增加[16-19]。

1.5 膚色

AK主要發生于白色人種的高日曬地區[14]，膚色越淺，患病率越高，澳大利亞是AK發病率最高的國家之一，約為60%[10]。在澳大利亞，40歲以上的人超過40%患有AK，而在美國和歐洲，相應的數據分別為11%～26%和11%～25%[20-22]。越來越多的數據也表明，與白種人相比，亞洲人AK發病率相對較少。皮膚光分型越深，患AK的風險越低，皮膚光分型類型為IV型的患AK風險比I型的要低9倍[23]。

1.6 發色

在Traianou[23]的研究中發現，紅色頭發發生AK的風險比黑色頭發的高7倍，白色或金色頭發與暗金色或淺棕色頭發的相比較，患AK的風險增加了4～5倍。

1.7 眼睛顏色

棕色眼睛與藍色眼睛相比，發生AK的風險值降低約40%[23]。皮膚顏色、頭發顏色和眼睛顏色之間存在顯著的相關性，合稱為色素沉著狀態，幾個因素相互作用，決定了個人對紫外線的敏感度，結果是色素沉著狀態低的人對光的敏感性要高很多，更容易發生AK[8]。

1.8 性別

在Sophie[24]研究中發現，AK與男性、年齡較大、色素沉著狀況較輕、嚴重禿頂、皮膚皺紋和易曬傷等因素顯著相關。在男性中，禿頂是AK發生和皮膚嚴重光老化的最重要的危險因素，原因可能是禿頂導致大面積皮膚受到紫外線的持續照射，導致紫外線的高積累。但在我國，大部分回顧性分析女性AK患者女性占比更高[11-13，25-26]，可能與女性更注重顏面部疾病，就診率更高有關，但需要結合醫院的總就診患者性別比來進行分析。

1.9 皮損特征

AK的皮損主要表現為生長緩慢的丘疹、紅斑、斑塊，表面常附著有鱗屑，有色素沉著，呈單發或者多發性皮損，周圍常有太陽慢性損傷的跡象。研究[7]表明，在有嚴重皮膚光損傷跡象（如萎縮、色素改變和血管擴張、面部皺紋）的人群中，AK的患病率更高，存在皮膚其他腫瘤的患者AK患病率更高[6]。

1.10 痣的多少

Traianou等[23]在芬蘭、德國、希臘、意大利、馬耳他、波蘭、蘇格蘭和西班牙進行了一項多中心病例對照研究，使用邏輯回歸模型來評估表型特征、痣的數量、日照習慣和某些藥物對AK發生風險的影響，研究表明AK發生與獲得性痣的數量呈明顯的負相關，特別是有超過25個痣的人與那些沒有痣的人相比，前者更不易發生AK，但與非典型痔的數量無明顯的相關性。

1.11 HPV感染

大多學者認為人乳頭瘤病毒（HPV）感染、紫外線照射、免疫抑制狀態在AK的發生中起著相互促進的作用。紫外線照射引起角質細胞DNA損傷，照射部位呈免疫抑制狀態，HPV DNA在脫離免疫監視情況下大量復制，進一步抑制細胞DNA修復，最后發展為AK[21，27]。諸多研究顯示，多達90%的非黑素瘤性皮膚腫瘤（NMSC），特別是在SCC和AK皮損中可以檢測出HPV DNA，而免疫抑制個體中的HPV DNA檢出率要高于免疫活性正常個體。有學者對免疫正常的AK患者進行HPV DNA檢測發現，AK中HPV陽性率遠高于正常對照組[28]。

1.12 免疫缺陷

紫外線長期照射，皮膚自我修復能力可能會受到抑制[29]，最終引起免疫系統的變化。特別是在使用免疫抑制劑的器官移植患者或艾滋病患者，AK的發生率較高，這與免疫功能缺陷引起的角化不良細胞自我修復能力減弱，免疫抑制，從而造成細胞增殖增多有關。

1.13 藥物的影響

研究發現[23]，AK的發生與服用噻嗪類利尿劑、胺碘酮、地爾硫卓呈正相關，與服用非甾體抗炎藥呈負相關，這與藥物影響機體的光敏性有關。該結論受回憶偏差的影響，因此它只是初步結論，要排外年齡及其它因素的影響，還需要進一步的深入研究。

2 小結

AK作為較常見的皮膚癌前病變，與紫外線關系密切，甚至可以作為紫外線暴露程度的一個評價指標，同時地理位置、年齡等也間接反應了個體紫外線的暴露程度。而皮膚、頭發和眼睛顏色，以及皮膚的光分型，合稱為色素沉著狀態，決定了個人對紫外線的敏感度，敏感度越高的人更容易發生AK，這與色素細胞生成色素小體不活躍，對紫外線的防護能力弱有關。男性更容易罹患AK，與男性禿頂人數多、較少采取防曬措施相關，但我國卻以女性患者為主，是否與激素水平或者生活習慣有關需要進一步的進行分析。遺傳、HPV感染、免疫缺陷和藥物影響，決定了機體的免疫能力和光敏程度，免疫低下和光敏度高，機體對紫外線造成的損傷更難修復，更容易發生AK。紫外線強度和機體對紫外線敏感和防御能力的相互博弈，決定了AK臨床皮損的多少，疾病進展的快慢，以及伴有雀斑、色素痣、光老化等其他紫外線相關皮損，也是AK的危險因素，同時也更容易向惡性轉化。

AK在臨床工作中并不少見，但目前關于AK流行病學的大部分數據都來自對淺膚色白種人的研究，在東亞人種中的發病率和危險因素尚缺乏大樣本數據，在國內的流行情況還有待進一步研究發現，需要多方位的研究、衛生疾控中心的重視，加強皮膚癌一級和二級預防推廣，以降低該病的發病率和死亡率。