精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)下的臨床醫(yī)藥精確劑量

王海濤，楊 荔，范紅敏

（華北理工大學(xué)，河北 唐山 063200）

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是根據(jù)每位患者的個(gè)體差異來調(diào)整疾病的預(yù)防和治療方法，是一種根據(jù)不同的患者，進(jìn)行醫(yī)療方法定制的醫(yī)療模型。不同于原有的“一刀切”的治療方法，在這種模式下，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的檢查會深入到最微小的分子和基因組信息，醫(yī)療人員則會根據(jù)患者的這些信息的細(xì)微不同來對診療手段進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整和改變[1]。以及新藥上市后，仍需研究在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等[2]。

1 藥物反應(yīng)變異性

患者開始服用新藥并在正確的時(shí)間評估其效果時(shí)，有四種可能的結(jié)果。首先，新藥沒有臨床益處，并給患者嚴(yán)重不良反應(yīng)。其次，有臨床效益，但副作用非常嚴(yán)重，必須停止服藥。第三，沒有臨床益處和副作用。最后，有臨床益處，沒有或幾乎沒有不良反應(yīng)。前三種失敗的藥物治療在臨床醫(yī)學(xué)中廣泛發(fā)生。這個(gè)“問題”是由藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)兩個(gè)方面產(chǎn)生的。服用相同劑量的不同患者之間的藥物反應(yīng)具有高度個(gè)體間變異性，而且相同劑量的藥物反應(yīng)隨時(shí)間變化表現(xiàn)出個(gè)體內(nèi)變異性。

.藥物開發(fā)與臨床醫(yī)學(xué)之間在如何解決藥物反應(yīng)的變異性方面存在不一致。藥物開發(fā)只是在研究一般人群水平上安全有效的劑量。臨床試驗(yàn)通過嚴(yán)格的入選標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)同質(zhì)化。這降低了對藥物反應(yīng)的變異性并提高了成功的機(jī)會[3]。因此，臨床試驗(yàn)限制了所研究患者的類型，批準(zhǔn)有限的劑量類型，所以臨床用藥缺乏確定的功效和安全性的患者類型數(shù)據(jù)；醫(yī)師在臨床應(yīng)用藥物時(shí)通過選擇藥物反應(yīng)變異性較低的藥物，從而臨床預(yù)期結(jié)果有更高的把握度。另一種選擇是“精確劑量”，即根據(jù)經(jīng)驗(yàn)對特定的患者給予更安全和更有效的劑量。

2 當(dāng)前“精確劑量”

對于治療使用劑量范圍較窄的藥物（TI藥：抗凝血藥，抗癲癇藥等藥物）和“特殊人群”的患者（較一般人群藥物相關(guān)的傷害風(fēng)險(xiǎn)增加，如兒童、老人、孕婦等），需要在臨床醫(yī)學(xué)中進(jìn)行“精確劑量”治療。“精確劑量”在TI藥物治療一個(gè)或多個(gè)特殊人群的患者時(shí)至關(guān)重要[4]。

2.1 根據(jù)專業(yè)藥物信息選擇

專業(yè)藥物信息可在制造商的監(jiān)管批準(zhǔn)文件及藥物專論（PI/DM）等資源中查找到。有時(shí)PI/DM中藥物信息難以將已知影響暴露或反應(yīng)的藥物應(yīng)用于具有多個(gè)協(xié)變量的高度變異性的不同患者[5]。“精確劑量”可通過來自臨床研究，或間接來自大型臨床數(shù)據(jù)集的群體藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)分析（PK±PD）解決。

2.2 經(jīng)驗(yàn)方法

常根據(jù)暴露或反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整選擇初始劑量。給藥治療時(shí)需要比規(guī)定的固定劑量考慮更多產(chǎn)生變異的協(xié)變量。雖然經(jīng)驗(yàn)方法允許一些劑量靈活調(diào)整，但由于劑量選擇有限，臨床中常見藥物劑量低，藥效過早地停止的現(xiàn)象。但若超出批準(zhǔn)范圍的劑量出現(xiàn)問題，可能會產(chǎn)生法律后果，這個(gè)范圍與臨床試驗(yàn)相比可能較窄。

2.3 藥物基因組學(xué)方法

種系和體細(xì)胞突變在解釋藥物反應(yīng)的變異性方面越來越重要。藥物基因組學(xué)的主要用于藥物選擇，或提示用藥劑量的不良毒性風(fēng)險(xiǎn)。有早期跡象表明，藥物基因組學(xué)檢測在高危患者中有巨大經(jīng)濟(jì)價(jià)值，并且美國和歐洲正在進(jìn)行一系列對健康和經(jīng)濟(jì)效益超前的藥物基因分型的大型前瞻性研究[6]。

2.4 模型的使用

基于已知影響人群藥物反應(yīng)和協(xié)變量關(guān)系，其中“高影響”人群中的生物模擬預(yù)測特定患者的劑量最有可能提高療效或降低毒性。可以在具有強(qiáng)大臨床藥理學(xué)專業(yè)知識的學(xué)術(shù)醫(yī)院中心或醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)獲得通常需要治療藥物監(jiān)測服務(wù)（TDM），在治療開始后。對于對于TI藥物，應(yīng)用PK±PD為給予經(jīng)驗(yàn)劑量提供參考。這種方法比藥物監(jiān)管批準(zhǔn)文件及藥物專論等資源中的劑量建議更有效，因?yàn)樗Y(jié)合了生物標(biāo)記物反饋的經(jīng)驗(yàn)劑量的靈活性，同時(shí)考慮了確定藥物反應(yīng)變異性的多個(gè)患者協(xié)變量。

3 未來的精確劑量

精確劑量給藥將變得更加復(fù)雜。經(jīng)濟(jì)高效的組學(xué)技術(shù)，生物樣本的卓越分析、分析“大數(shù)據(jù)”的強(qiáng)大計(jì)算工具等都是推進(jìn)“精確劑量”的重要因素。我們越來越被認(rèn)識到對藥物反應(yīng)的個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)的疾病異質(zhì)性是藥效學(xué)變異性的來源。利用通過生物模擬實(shí)現(xiàn)相互關(guān)聯(lián)的復(fù)雜的患者信息來預(yù)測劑量，同時(shí)PK±PD方法、經(jīng)驗(yàn)方法、藥物基因組學(xué)方法將成為精確給藥的重要工具。

鼓勵(lì)藥物開發(fā)提高臨床醫(yī)學(xué)的精確劑量。找到最佳劑量并找到患者的類型。因此需要暴露控制的臨床試驗(yàn)和反應(yīng)控制的臨床試驗(yàn)來產(chǎn)生這些證據(jù)，盡管這些證據(jù)比目前的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)昂貴并且在邏輯上更具挑戰(zhàn)性。然而，為特殊患者群體提供最佳的精準(zhǔn)劑量可降低成本，提高成功治療效率。總之，在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，生物模擬結(jié)合個(gè)體患者的生理和分子特征已變得越來越重要。