代謝綜合征與缺血性腦血管病臨床研究

申艷茹，呂曉紅

代謝綜合征是由遺傳因素和環境因素共同決定的伴有胰島素抵抗(insulin resistance metabolic，IR)的一組疾病的總稱,包括肥胖、高血壓、糖尿病、血脂紊亂等代謝方面的異常。由于代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)發病率的逐年提高，與腦血管病發病率密切相關，使其成為近年來的研究熱點。本章就MS與缺血性腦血管病的相關性進行研究。

1 臨床資料和方法

1.1 研究對象 選取2010年5月-2011年1月吉林大學第一醫院神經內科病房收治的腦梗死患者共169例。

1.2 病例分組 根據IDF[1]頒布了MS診斷標準，結合我國國情，采用2002年“中國肥胖問題工作組”的建議；分為MS組和非MS組。

1.3 研究對象 一般臨床資料：回顧性詳細記錄所有患者的年齡、性別、既往史、個人史、入院時血壓、腰圍、空腹血糖值、甘油三脂、膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesteri,LDL)、纖維蛋白原值，所有血液指標均于患者入院后24 h內，晨起空腹抽取靜脈血3 ml,分離血清，送吉林大學白求恩第一醫院檢驗科測定。腰圍按臍水平線測量(單位為cm)所有患者均行頸部血管超聲和彩色多普勒(transcranial doppler,TCD)。其他有行核磁共振血管成像(magnetic resonance angiograpgy,MRA)、電子計算機掃描(computerized tomography,CT)血管成像、數字血管造影檢查可作為以上兩種檢查的輔助參考資料。

1.3.1 血漿脂聯素測定 (1)標本的采集及保存：患者住院后第2天晨起空腹抽肘靜脈血3 ml，肝素抗凝，立即置于冰水中，30 min內用低溫離心機以4 ℃ 2500 rpm離心15 min，分離上層血漿，置于Ep管。統一保存將標本放于-80 ℃冰箱冰凍保存。為減少批間誤差和測量誤差，全部標本采集完成后一次性成批檢測。(2)檢測原理：本試劑盒應用雙抗體夾心酶標免疫法(ELISA)。將酶標板預先包被人血脂聯素單克隆抗體，標準品、待測樣本與其發生抗原抗體反應。再加入辣根過氧化物酶標記的人血脂聯素單克隆抗體，再次發生抗原抗體反應。然后依次加入顯色劑A液、B液,兩者在辣根過氧化物酶催化下轉化為藍色產物，在酸的作用下變成黃色，顏色的深淺和樣品中的脂聯素濃度正呈相關，用酶標儀在450 nm波長下測定吸光度(OD值)，根據標準品和樣品中的OD值，計算樣品濃度。(3)檢測方法：由美國RD公司提供人脂聯素定量檢測試劑盒試劑盒(ELISA)，操作流程嚴格按試劑盒說明書進行。各試劑在使用前平衡至室溫。實驗開始前，配置好所有試劑，試劑或樣品稀釋時，均需混勻，混勻時盡量避免起泡。步驟簡述如下：(1)取出酶標板，分別設置標準品孔、待測樣本孔和空白對照孔，在標準孔中加入50 μl的標準品；待測樣本孔中先加入待測樣本10 μl，再加入樣本稀釋液40 μl(即樣本稀釋5倍)；空白對照孔不加;(2)37 ℃恒溫箱溫育30 min;(3)洗板4次，每次靜置1 min;(4)在標準品孔和樣品孔中加入50 μl的酶標工作液，空白對照組不加;(5)37 ℃恒溫箱溫育30 min;(6)洗板4次，每次靜置1 min;(7)每孔加入底物A、B液各50 μl，37 ℃避光顯色15 min;(8)每孔加入50 μl終止液，終止反應;(9)于波長450 nm的酶標儀上讀取各孔OD值;(10)根據標準品的濃度及對應的OD值，應用curveexpert軟件計算出各樣本的濃度，再乘以稀釋倍數5得到實際測定濃度。

1.4 全部數據經SPSS 17.0統計軟件處理，兩組樣本均數的比較用t檢驗，計數資料用χ2檢驗；相關性多因素分析采用Logistic回歸分析。P<0.05差異有統計學意義;P<0.01差異有顯著統計學意義。

2 結 果

2.1 MS組與非MS組年齡，性別比較 MS組89例，占總數52.7%。非MS組80例，占總數47.3%。MS組患者平均年齡(62.94±11.68)周歲，非MS組患者平均年齡(64.88±11.65)周歲。兩組患者平均年齡經統計學處理(t檢驗)無差異(P>0.05)。MS組男性57例，女性32例；非MS組男性57例，女性23例，經統計學處理(χ2檢驗)無差異(P>0.05)。兩組患者的年齡、性別具有可比性(見表1)。

表1 兩組在年齡、性別比較

2.2 危險因素分析 MS占總數52.7%，所占比例最高，依次遞減是單純高血壓病48例，占總數28.4%、多種危險因素的非MS 13例，占總數7.6%、單純糖尿病12例，占總數7.1%、單純高血脂4例，占總2.3%、單純吸煙和或者飲酒3例，占總數1.7%(見圖1)。

圖1 危險因素分布圖

2.3 缺血性腦血管病危險因素與MS相關性 本研究將所有患者腦血管病危險因素高血壓、高血糖、高甘油三脂、中心型肥胖(腰圍)、低HDL、吸煙、飲酒作為自變量，以腦梗死是否合并MS作為應變量，導入多因素Logistic回歸分析模型。結果高血壓、高血糖、高甘油三酯、腰圍與MS發生缺血性腦血管病呈正相關，高血壓相關性最高，其次是高血糖、高甘油三脂、中心型肥胖(見表2)。

表2 MS與缺血性腦血管病多因素相關性分析

2.4 MS組和非MS組腦動脈粥樣硬化程度的比較 MS組和非MS組在頸部動脈內膜增厚及動脈粥樣硬化斑塊形成率，經過統計學處理(χ2檢驗)有差異(P<0.05)。MS組在頸部內膜增厚伴有動脈粥樣硬化斑塊形成發生率高于非MS組。MS組和非MS組在腦血管狹窄發生比率，經過統計學處理(χ2檢驗)有差異(P<0.05)。MS組患者腦血管狹窄發生率高于非MS組(見表3)。

表3 兩組在腦動脈粥樣硬化程度比較

2.5 MS組和非MS組在腦梗死臨床TOAST分型比較 MS組和非MS組的腦梗死臨床TOAST分型，經統計學處理(χ2檢驗)有差異(P<0.05)。MS組患者以LAA型腦梗死為主，非MS組患者以SAO型腦梗死為主(見表4)。

表4 兩組的腦梗死臨床TOAST分型比較

2.6 MS組和非MS組患者血漿中脂聯素含量的比較 MS組患者血漿中脂聯素平均含量值低于非MS組患者血漿中脂聯素平均含量值。經統計學處理(t檢驗)有顯著差異(P<0.01)(見表5)。

表5 兩組患者血漿中脂聯素平均含量比較

4 討 論

4.1 代謝綜合征和缺血性腦血管病發病的關系 本研究結果顯示:在缺血性腦血管病危險因素中，MS所占比例最高，其中高血壓主要通過以下幾種途徑增加缺血性腦血管病發病風險：(1)MS中心環節是IR[2]，指胰島素作用的靶器官(主要是肝臟、肌肉和脂肪組織)對外源或內源性胰島素作用的敏感性降低，機體為了克服IR，代償性分泌過多胰島素，引起高胰島素血癥，它是IR的重要標志[3,4]。當胰島細胞功能缺陷即對IR無法進行代償時，則發生2型糖尿病。研究證實IR是動脈粥樣硬化發生重要的環節[5,6]。(2)高胰島素血癥刺激交感神經系統、增加心輸出量、使血管收縮及平滑肌增殖，血管內皮細胞分泌一氧化氮減少、血管收縮，腎臟重吸收鈉增加，使得血壓進一步升高，加重對于血管內皮細胞損傷。(3)機體在IR狀態下，胰島素抑制游離脂肪酸(free fatty acids,FFA)釋放作用減弱，導致FFA增多及極低密度脂蛋白合成增加，脂蛋白酶活性降低后，抑制載脂蛋白分解，使得富含甘油三脂的脂蛋白增加，引起脂蛋白代謝異常。近年來，越來越多的證據表明，血脂異常，特別是低HDL和高LDL在動脈粥樣硬化形成和發展起著重要作用[6～8]。(4)中心型肥胖其特征是產生異常的細胞因子如白介素6(interleukin,IL-6)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor α,TNF-α)，這些細胞因子的分泌不但影響以脂肪形式進行的能量貯存及釋放，尚涉及組織對胰島素的敏感性導致IR，還直接參與動脈粥樣硬化發生的全過程[9～11]。(5)最后一個很重要的原因：當MS患者相關診斷指標處于臨界狀態時，因其均不夠高血壓病、糖尿病、高血脂癥的診斷標準，因而很少能引起患者、甚至醫生的重視。即隨著血壓升高、血漿中甘油三脂含量的升高、血糖升高、腰圍增加、發生腦梗死風險亦增高。(6)研究中脂聯素是脂肪細胞能分泌產生一種生物活性因子，其在機體的體脂變化、糖脂代謝、抗炎以及抗動脈粥樣硬化中發揮有益作用。血漿中低濃度的脂聯素被證明和高血壓病、2型糖尿病、IR、高甘油三脂血癥、MS、高密度脂蛋白降低有關[12]。本研究發現MS組患者血漿中脂聯素水平顯著低于非MS組。國外對于脂聯素和腦梗死的分型研究顯示，MS組患者血液中的脂聯素水平較其他危險組低[11]。其中動脈粥樣硬化組最低。說明脂聯素和MS、動脈粥樣硬化關系密切。以往動物實驗研究證明，脂聯素可以預防血管硬化及修復損傷的內皮細胞[12]。針對MS脂聯素可以抑制脂肪組織分泌的內皮粘附分子及E-選擇素的表達，減少了TNF-α誘導的單核細胞的粘附。同時抑制成熟細胞的吞噬活性和產生的能力，抑制巨噬細胞內脂肪的堆積，抑制清道夫的受體表達和其活性[13,14]。脂聯素通過增強內皮細胞一氧化氮合成酶的活性，增加一氧化氮合成保護缺血腦組織[15]。同時其他研究還發現脂聯素有穩定動脈內皮細胞作用、抗動脈粥樣硬化作用 。此外，脂聯素還有促進缺血區血管形成，抑制神經元凋亡的作用[15]。通過測定其在血漿中可發應出MS患者腦動脈粥樣硬化程度，血漿中脂聯素含量水平可預測發生缺血性腦血管病的風險，從而為MS患者預防缺血性腦血管病提供依據。有研究建議可缺血性腦血管病發生后可將補充脂聯素作為治療手段，但仍需要進一步的臨床試驗研究。