1例誤診為病毒性腦炎的橋本腦病

雷曉陽，吳旭玲，李 婭，張安妮, 田 田, 郭仕鵬, 崔勝男, 賀 電

橋本腦病(Hashimoto encephalopathy,HE)，或稱自身免疫性甲狀腺炎相關的類固醇激素反應性腦病，自1966年Brain[1]等報道以來，已有半個多世紀的歷史，但由于其發病的罕見性，臨床表現不具特異性，常常不被大多數神經科醫師所認識，經常導致誤診。本文報道1例誤診為病毒性腦炎的橋本腦病，并對其診斷及鑒別進行復習。

1 臨床資料

患者，女性，55歲，因“反復反應遲鈍、肢體抖動1年余，再發5 d”于2018年10月入院，之前曾兩次于外院住院診治。

患者首次到外院就診(2017-08)時表現為反應遲鈍，不能識人，胡言亂語，答非所問，右上肢不自主抖動。查體：定向力障礙，四肢肌力5級，腱反射()，雙上肢靜止性震顫，病理征及腦膜刺激征陰性。住院期間患者曾出現一次癇性發作，表現為四肢強直抽搐，牙關緊閉，持續約3 min后癥狀消失，此后病程中未再出現癲癇樣癥狀。實驗室檢查：血常規、肝功能、腎功能、電解質、C反應蛋白、血沉未見異常，梅毒螺旋體抗體、人類免疫缺陷病毒抗體均陰性，甲狀腺功能及抗體存在異常(見表1)。腰椎穿刺檢查：顱內壓85 mmH2O，腦脊液常規、墨汁染色、病毒抗體(TORCH)檢測結果未見異常，腦脊液蛋白水平升高(79.00 mg/dl)，葡萄糖及氯化物水平正常。動態腦電圖未見異常，胸部CT平掃未見異常，頭部MR平掃顯示雙側側腦室后腳旁白質病變(見圖1A)，頭部磁共振血管成像(MRA)結果未見異常，當時未行簡易精神狀態檢查(MMSE)、蒙特利爾認知評估(MOCA)量表對認知功能進行評估。診斷為“病毒性腦炎、橋本氏甲狀腺炎”，予阿昔洛韋抗病毒，靜脈滴注甲潑尼龍250 mg/d，甲潑尼龍每5 d對半減量，病情得到迅速恢復，出院后患者每日口服潑尼松片40 mg，囑每周減5 mg，但患者未遵醫囑而自行停藥。

2018年3月患者再因反應遲鈍、肢體抖動在外院住院，主要癥狀與體征表現與上一次發病時類似，但出現言語含混，肢體共濟失調癥狀。實驗室常規檢查未見異常，但甲狀腺抗體仍異常(見表1)。腰椎穿刺示顱內壓力135 mmH2O，腦脊液常規、TORCH、墨汁染色、細菌培養檢測結果未見異常。腦脊液蛋白水平升高(101.00 mg/dl)，葡萄糖及氯化物水平正常。頭部MR平掃未見異常(見圖1B)，增強掃描亦未見異常。當時未行MMSE、MOCA量表評估。仍被診斷為“病毒性腦炎、橋本氏甲狀腺炎”。治療上再次給予阿昔洛韋抗病毒，同時靜脈滴注甲潑尼龍120 mg/d，每5 d對半減量。患者病情再次得到迅速恢復，出院后口服甲潑尼龍片40 mg/d，每5 d減一片，減完停藥后患者未再進一步治療。

此次入我院(2018-10)患者的臨床表現與前兩次相似，主訴為記憶力下降、肢體抖動5 d，神經系統查體：表情淡漠，反應遲鈍，計算力下降，定向力、理解力下降。雙瞳等圓等大，直徑約3 mm，光敏，雙眼各向活動自如，無復視及眼震，雙側額紋對稱，眼瞼閉合有力，兩側鼻唇溝對稱，示齒時未見口角歪斜，伸舌居中，咽反射存在，四肢肌力5級，肌張力適中，腱反射(+)，感覺檢查未見異常，上肢可見靜止性震顫，指鼻試驗、指指試驗、跟膝脛試驗欠穩準，腦膜刺激征陰性，病理征陰性。實驗室檢查：甲狀腺功能及抗體結果異常(見表1)。

表1 患者3次入院甲狀腺功能及抗體、腦脊液蛋白水平變化

再次行腰椎穿刺術，顱內壓162 mmH2O，腦脊液常規、TORCH、墨汁染色、細菌培養結果未見異常，腦脊液蛋白升高(107.10 mg/dl)，葡萄糖及氯化物水平正常。血清抗核抗體譜、ENA抗體譜及腦脊液自身免疫性腦炎抗體(抗NMDAR抗體、抗AMPA1抗體、抗AMPA2抗體、抗LGI1抗體、抗CASPR2抗體、抗GABABR抗體)等免疫指標未見異常。動態腦電圖結果示雙側各導以低至中波幅的7～8 Hz慢波活動及節律為主，頭部MR平掃未見異常(見圖3C)，彌散加權成像(DWI)亦未見異常。MMSE評分19分，MOCA評分11分。診斷為“橋本腦病、橋本氏甲狀腺炎”。治療上以甲潑尼龍500 mg/d靜脈滴注，每3 d對半減量，左甲狀腺素鈉片25 μg qd口服。與之前兩次治療結局相同，患者癥狀迅速改善，肢體抖動癥狀消失，記憶力恢復正常。復測甲狀腺功能及抗體結果仍異常(見表1)，復查腰椎穿刺術，顱內壓178 mmH2O，腦脊液蛋白水平升高(60.80 mg/dl)，葡萄糖及氯化物水平正常。出院后囑其繼續口服甲潑尼龍片60 mg/d，每5 d減1片，減量至4 mg/d后維持治療，隨訪1 y，患者病情未再出現復發。

圖1 患者3次入院頭部MR平掃：A為第一次入院時頭部MR平掃，可見雙側側腦室后角旁白質信號非特異性增高；B、C為第二次及第三次入院時頭部MR平掃，側腦室后角及其余部位未見病變

2 討 論

橋本腦病發病罕見，以女性居多，表現形式多樣且不具備特異性，根據文獻報道顯示記憶力下降、意識水平改變、精神癥狀、神經功能缺損、癇性發作、共濟失調、震顫、肌陣攣均有發生[2,3]。其中認知功能障礙常見，在國內一項多例橋本腦病報告[4]中顯示，認知功能受損占其臨床表現的84.6%，精神癥狀占38.5%，癇性發作占30.8%，肌陣攣占7.7%。

此類患者通常合并有橋本氏甲狀腺炎，但橋本氏甲狀腺炎患者并非都發生橋本腦病，抗體滴度水平與疾病的嚴重性及治療后病程的長短也無相關性。此外，橋本腦病與甲狀腺功能減退或亢進沒有直接的關系，大部分患者發病時的甲狀腺功能是正常的[5]。約80%的患者腦脊液結果異常，最常見的是腦脊液蛋白水平的升高，蛋白水平一般不超過100 mg/dl，大約10%～25%的患者出現淋巴細胞數增高[6]，有文獻報道顯示橋本腦病患者腦脊液中可檢測到14-3-3蛋白[7]。影像學特點方面，頭部MR平掃可見腦萎縮，或是皮質下白質T2WI信號異常，而這些非特異性的改變可能會隨著治療減少或消失[8]。也有報道顯示橋本腦病的顱內病灶呈腫瘤樣改變，但活檢結果不支持腫瘤診斷，經糖皮質激素治療后病灶也逐漸消失[9]。部分患者在病程中出現部分性或全面性的癲癇發作，甚至是癲癇持續狀態，但盡管存在癲癇發作，癇樣放電在腦電圖中卻鮮有報道，最常見的腦電圖特點是非特異性的慢波活動[10]。

橋本腦病的臨床表現、影像學檢查、腦電圖均不具備特異性，加上其發病率極低，誤診似乎是“情理之中”的事情，被誤診的疾病包括：腦卒中或短暫性腦缺血發作、中樞神經系統脫髓鞘疾病、病毒性腦炎、線粒體腦病、特發性震顫、阿爾茨海默病、副腫瘤綜合征[4]，這些疾病或是高花費的，或是不可治愈的，而橋本腦病單用類固醇激素便可取得很好的療效，這就要求臨床醫師在實踐中掌握好該病的診斷及鑒別。對于橋本腦病的診斷應滿足以下6個條件：(1)臨床表現為伴有癲癇、肌陣攣、幻覺或卒中樣發作的腦病(包括認知功能障礙、意識障礙)；(2)亞臨床或輕度的甲狀腺疾病(通常為甲狀腺功能減退)；(3)頭部MRI正常或存在非特異性異常；(4)甲狀腺相關抗體的升高(TPOAb、TGAb)；(5)血清及腦脊液中缺乏特異性的神經元相關抗體；(6)排除其他可能的病因[11]。正如橋本腦病的另一個名稱(自身免疫性甲狀腺炎相關的類固醇激素反應性腦病)所暗示的，對于類固醇激素良好的治療反應也對診斷有提示意義。但總的來說，由于橋本腦病沒有特異性的臨床表現、腦電圖及腦部影像學表現，甲狀腺相關抗體的檢測就成為了診斷和鑒別診斷的關鍵[3,11]。

顧名思義，病毒性腦炎是由病毒感染腦部所致，部分病毒性腦炎擁有其獨特的季節及區域發病特點，其中最常見的是單純皰疹病毒性腦炎[12]。在臨床表現方面，各型病毒性腦炎相似，且不具備特異性[12，13]，病前通常有前驅感染史和發熱癥狀，神經系統癥狀如精神行為異常、認知障礙、意識水平下降、神經功能缺損、癲癇均有發生。頭部MRI可見不同區域的信號異常，腦脊液蛋白水平增高或正常，白細胞計數正常或增高，其中以淋巴細胞比例占多數，糖和氯化物水平正常，腦脊液中可檢測出致病病毒。本文所報道的這名患者的臨床表現、腦脊液常規和生化結果符合病毒性腦炎表現，但多次檢測腦脊液病毒抗體均陰性，缺乏前驅感染史及發熱癥狀，足療程抗病毒治療后仍多次復發，單獨使用糖皮質激素治療后癥狀亦能快速改善，這些線索提示其他疾病可能。

本例患者臨床表現為認知功能障礙和精神異常等腦病癥狀，并伴有癲癇發作，腦脊液蛋白輕到中度升高，但細胞數正常；血清甲狀腺相關抗體滴度升高，合并橋本氏甲狀腺炎；首次頭部MR平掃所顯示的非特異性病灶經治療后消失，腦電圖表現為廣泛的慢波活動；對糖皮質激素治療效果良好，停用激素后疾病復發，呈現出緩解-復發的病程，但長期口服激素后未再復發；這些臨床證據均支持橋本腦病。雖然患者存在快速進展癡呆，但腦電圖未見有周期性同步三相尖慢復合波，頭部DWI未見基底節區高信號病灶及皮質“花邊征”，臨床癥狀經治療后消失，不支持克-雅病[14，15]。此外，神經元相關抗體檢測亦為陰性，而甲狀腺相關抗體持續陽性，可排除自身免疫性腦炎，確診為橋本腦病。

本文報道的橋本腦病患者在就診過程中甲狀腺相關抗體水平持續升高，而前兩次卻被誤診為病毒性腦炎，以抗病毒治療為主體、糖皮質激素為輔助的聯合治療方案，似乎是臨床上病毒性腦炎治療的一種常規方案，這種方案容易遮掩糖皮質激素才是起真正治療效應的事實，誤導臨床醫生將治療效果歸因于抗病毒治療。臨床上由此所造成的誤診情況還常見于病毒性腦炎與自身免疫性腦炎，自身免疫性腦炎常常被當作病毒性腦炎來給予上述的聯合治療方案。總而言之，病毒性腦炎與橋本腦病、自身免疫性腦炎之間的誤診的原因，一方面在于臨床醫生對橋本腦病、自身免疫性腦炎認識不夠；另一方面是未從多方面考慮疾病的鑒別診斷，僅單純考慮了病毒性腦炎這一常見的疾病，而忽略了疾病診斷性標志物的意義。因此，重視利用生物標志物如腦脊液病原學二代測序、甲狀腺相關抗體、自身免疫性腦炎抗體對上述疾病進行精準診斷，對減少誤診尤為重要。