環絲氨酸輔助治療MDR-TB 的效果及安全性

王琳琳

近年來,隨著抗生素藥物濫用情況加重,耐藥結核病患者明顯增加,特別是MDR-TB 患者,嚴重威脅人們的健康［1］。由于結核分枝桿菌(Mtb)本身構造和代謝的特殊性,導致該病菌控制存在一定難度。近年來,因一線抗結核藥物出現耐藥性,而二線抗結核口服藥物環絲氨酸具有耐藥率低、抗結核效果好等特點被臨床高度重視。所以,本次研究觀察環絲氨酸輔助治療MDR-TB 的效果和安全性,具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年1 月～2018 年1 月收治的78 例MDR-TB 患者,隨機分為觀察組和對照組,每組39 例。觀察組男21 例,女18 例,年齡23～46 歲,平均年齡(37.48±3.85)歲；對照組男22 例,女17 例,年齡24～47 歲,平均年齡(36.69±3.44)歲。兩組一般資料比較,差異均無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①符合耐多藥結核病臨床診斷標準［2］；②經一線抗結核藥物初、復治療6 個月以上結核分枝桿菌仍為陽性；③藥敏實驗證明對兩種以上常規抗結核藥物耐藥；④對本次研究知情,并簽署同意書,遵醫性良好。排除標準：①合并心、肝、腎重要器官功能障礙；②哺乳或妊娠期婦女；③免疫系統功能障礙患者；④廣泛性耐藥肺結核患者。

1.3 方法 兩組均給予強化期6 個月吡嗪酰胺+卷曲霉素/阿米卡星+莫西沙星/左氧氟沙星+丙硫異煙銨治療,鞏固期18 個月吡嗪酰胺+莫西沙星/左氧氟沙星+丙硫異煙肼治療。吡嗪酰胺(內蒙古海天制藥有限公司,國藥準字H15020260),1.6 g/d；卷曲霉素(瑞陽制藥有限公司,國藥準字H20183427)或阿米卡星(蘇州弘森藥業股份有限公司,國藥準字H32020024),0.75 g/d,肌內注射或靜脈注射；左氧氟沙星(遂成藥業股份有限公司,國藥準字H20065050),0.75 g/d；莫西沙星(廣東東陽光藥業有限公司,國藥準字H20183246),0.4 g/d；丙硫異煙胺(沈陽紅旗制藥有限公司,國藥準字H21022339),體質量＜60 kg 者劑量為0.5 g/d,體質量≥60 kg 者劑量為0.75 g/d；維生素B6(山西汾河制藥有限公司,國藥準字H14022400)口服,150 mg/d。對照組在強化期和鞏固期加用對氨基水楊酸(華中藥業股份有限公司,國藥準字H42021217)治療,8.0 g/d。觀察組則加用環絲氨酸(浙江海正藥業股份有限公司,國藥準字H20130063)治療,體質量＜60 kg,0.5 g/d；體質量≥60 kg,0.75 g/d。

1.4 觀察指標 ①不同時間點痰菌轉陰情況：在治療后第3、6、9、12、24 個月末觀察痰液轉陰情況。②不良反應：中樞神經系統癥狀(抽搐、驚厥、嗜睡、構音障礙、頭暈、頭痛)、精神疾病(神經病、焦慮、抑郁)、藥物性肝損傷、甲狀腺功能降低、胃腸道反應(腹痛、嘔吐、惡心、食欲不振、腹瀉)、周圍神經病變(四周灼燒感、刺痛、麻木)。

1.5 統計學方法 采用SPSS18.0 統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差()表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者不同時間點痰菌轉陰情況比較 觀察組治療后3、6、9、12、24 個月的痰菌轉陰率分別為38.46%、43.59%、51.28%、64.10%、92.31%,與對照組的33.33%、41.03%、48.72%、69.23%、84.62%比較,差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組患者不同時間點痰菌轉陰情況比較［n(%)］

2.2 兩組不良反應發生情況比較 周圍神經病變和中樞神經系統癥狀常見指端麻木、頭痛、頭暈,都可承受,癥狀隨著時間增加而減輕,甚至消失。藥物性肝損傷和胃腸道反應,以大便次數多、惡心為主要表現。觀察組周圍神經病變發生率15.38%(6/39)、中樞神經系統癥狀發生率25.64%(10/39)均明顯高于對照組的2.56%(1/39)、2.56%(1/39),差異有統計學意義(χ2=3.924、8.573,P＜0.05)；觀察組藥物性肝損傷發生率2.59%(1/39)、胃腸道反應發生率15.38%(6/39)均顯著低于對照組的15.38%(6/39)、89.74%(35/39),差異有統計學意義(χ2=3.924、43.242,P＜0.05)。觀察組甲狀腺功能降低發生率0、精神疾病發生率2.56%(1/39)和對照組的2.56%(1/39)、0 比較,差異無統計學意義(χ2=1.013、1.013,P＞0.05)。

3 討論

近年來,由于不規律用藥、聯合用藥不合理等原因,多重耐藥菌株、結核耐藥菌不斷增加,且具有顯著上升趨勢,嚴重威脅人們健康［3］。因此,耐多藥結核病治療已成為結核病治療的一個熱點方向,但是對臨床醫師而言,如何選取有效、安全、合適的藥物存在一定難度。

環絲氨酸作為一種廣譜抗生素屬于二線抗結核藥物,表現為類似D-丙氨酸物質［4］,通過抑制合成酶、丙氨酸消旋酶阻礙細胞壁黏肽,致使Mtb 細胞壁損傷,減弱其耐酸能力,進而實現抑菌和殺菌的效果［5］。口服環絲氨酸效果較好,血藥濃度在服藥后3～4 h 達到高峰［6］,可在全身血液中普遍分布。研究顯示［7］,由于環絲氨酸在我國多年內沒有使用歷史,從而導致Mtb敏感度較高,所以MDR-TB 采用環絲氨酸治療有幾點優勢：①耐藥率低,同其他抗結核藥物沒有交叉耐藥,使用期間耐藥性不易出現。②較強組織穿透力,廣泛分布,對體液和組織中隱藏的Mtb 殺傷力強。③肝毒性低,肝受損者同樣可用［8］。環絲氨酸以精神障礙和中樞神經系統癥狀為主要不良反應,分析原因,主要因為其作為氟喹諾酮類藥物競爭性結合γ-氨基丁酸(GABA)受體,導致中樞神經系統興奮。有報道指出［9］,左氧氟沙星具有較低的中樞神經系統毒性發生率,僅為0.3%左右,但莫西沙星等新型氟喹諾酮類藥物出現該不良反應更少。有關研究表示［10］,導致氟喹諾酮類藥物發生中樞神經系統不良反應的幾率同給藥途徑息息相關,局部和口服用藥發生率顯著低于靜脈注射。本研究中,兩組服用同等劑量莫西沙星或左氧氟沙星,觀察組痰菌轉陰率與對照組比較,差異均無統計學意義(P＞0.05)。觀察組周圍神經病變發生率、中樞神經系統癥狀均高于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)；從而說明環絲氨酸為不良反應升高的主要原因。觀察組服藥初期發生頭痛和頭暈的患者10 例,癥狀隨著時間增加而消失。抽搐1 例,詢問后發現其服藥過程中飲酒。環絲氨酸與乙醇一起服用可增加抽搐發生幾率。抽搐在停藥后消失,告訴其戒酒30 d 后環絲氨酸重新服用,再未出現該情況,所以服藥時禁酒。焦慮1 例,心理疏導后改善,后消失；輕度抑郁1 例在服藥6 個月后出現,停藥后精神科對癥處理后服用抗抑郁藥物60 d 后使用對氨基酸水楊酸治療,胃腸道反應較輕,耐受。出現該情況同神經類型、異性精神存在關系,同用藥濃度和時間也許無關。維生素B6的代謝受環絲氨酸影響,所以需在服用該藥的同時服用維生素B6來避免神經系統毒性,降低不良反應。此外,該藥濃度因丙硫異煙胺和異煙肼而增加,中樞神經系統不良率增加,因此需密切觀察并調整劑量。該藥會由于苯妥英鈉而出現代謝減慢,增加毒性作用,因此精神障礙或癲癇者禁用。對氨基水楊酸對Mtb 的代謝干擾,對合成蛋白質影響,從而實現抑菌目的。對照組出現消化系統反應者共35 例、藥物性肝損傷6 例。嚴重消化系統反應者停藥后癥狀消失,使用環絲氨酸治療后無顯著反應。甲狀腺功能減退1 例,對癥治療至療程結束。

綜上所述,治療MDR-TB 采用對氨基水楊酸和環絲氨酸效果相近,然而兩種藥物均出現很多不良反應,如環絲氨酸較對氨基水楊酸中樞神經系統不良反應高,消化系統不良反應低。所以在使用環絲氨酸治療期間應重視不良反應監測和觀察,并給予及時、科學干預,降低不良反應發生情況。