結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤研究進展

何以紅，邵 華*，張若鵬*，李東寧

（1.大理大學臨床醫學院，云南 大理 671000；2.大理大學附屬醫院，云南 大理 671000）

結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤（Extranodal NK/T-cell lymphoma,nasal type,ENKTL）屬于成熟的T細胞和NK細胞淋巴瘤的一種亞型[1]，80%發生于鼻腔、鼻咽、口咽、Waldeyer淋巴環和上消化道，另有20%可見于皮膚、胃腸道、睪丸及唾液腺等。其發病率較低，占惡性淋巴瘤的3%～10%，鼻型ENKTL占中國西南地區所有非霍奇金淋巴瘤病例的15%[2]，局部快速進展并可遠處轉移，具有高度侵襲性，其預后和生存較差。1999年被WHO正式納入淋巴瘤分類。具有獨特的地理特征分布，亞洲和拉美多見，歐洲較少見[3]。因此，我國結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤發病率相對較高，目前國內外針對該病的了解有限。

1 病 因

WHO分類標準規定，證明EBV感染是診斷NK/T細胞淋巴瘤的必要條件。很多西方學者也認為其與EB病毒密切相關。ENKTL被認為是和EB病毒感染的一種疾病，最早Harabuch等人發現了日本患者淋巴瘤細胞中發現EBV-DNA和EBV決定的核抗原（EBNA1）的存在[4]。已經進行了廣泛的研究以評估EBV-DNA病毒載量與ENKL患者的生存結局之間的關系。發現EBV-DNA可以使用外周血樣品（血漿或全血）通過聚合酶鏈反應（PCR）進行檢測，其拷貝數與腫瘤體積有關。

2 病理學和分子病理學

在病灶中發現大量異常淋巴細胞浸潤，形態大小不一，并伴隨各種炎性細胞（粒細胞、巨噬細胞和漿細胞等）。最初的淋巴瘤被認為僅來自NK細胞，直至發現T細胞受體的基因重排。ENKTL腫瘤細胞常表達T細胞標記CD2、胞質CD3（CD3ε）和CD45，NK細胞標記CD56等[5]。腫瘤細胞浸潤通常表現為以血管中心性破壞，導致區域性壞死，且血管中可見纖維蛋白樣變化[4]。所有類型的NK/T細胞淋巴瘤感染EBV病毒后，該病毒以游離形式存在，沒有整合到宿主基因組中。分子生物學研究顯示，ENKL患者常伴有6q（6q-）染色體缺失，導致其上的抑癌基因（HACE1，PRMD1，FOXO3和PTPRK等）的缺乏，其他癌基因、機制的激活，均與腫瘤的發生相關[6,7]。

3 臨床表現

表現為鼻腔和鼻咽部進行性潰瘍、壞死性肉芽腫，可遠處轉移。可侵入面部皮膚、鼻竇和眶周組織。最常見的癥狀是鼻塞（80%）、血涕（47%），還有較多表現為面部及眶周腫脹、咽痛、聲啞等。發展到一定程度可導致鼻腔粘膜潰爛，嚴重者可造成鼻及鼻竇骨質破壞，導致鼻梁塌陷、面部腫脹變形。全身癥狀主要有發熱、體重減輕。大約70-75%的患者被診斷為處于I和II期，骨髓受累并不常見。陳德生[8]等人研究報道了一例陰莖及睪丸轉移患者臨床上極為罕見。當患者未表現出鼻腔癥狀時，應盡早行PET/CT檢查，以排除其他部位原發性腫瘤的可能。

4 診 斷

4.1 病理檢查：

日本指南提出用CD56和EBER1檢測腫瘤細胞，可用于ENKL的確診和鑒別[9]。

4.2 血漿EBV DNA定量：

腫瘤細胞凋亡時會釋放EBV DNA片段到血漿中，因此通過RT-PCR檢測到血漿中EBV DNA水平，提供有關腫瘤表現負荷的信息，并可用于評估治療反應。通過測量了血清中Bam HI W DNA和LMP1 DNA的水平，并表明對這兩個指標更可作為預后的預測指標和臨床過程的監測標記[10]。

4.3 PET/CT：

被視為ENKL的標準影像學檢查，可對腫瘤進行準確分期，也可用于評判療效。為治療方式的選擇提供了重要依據[11]。

4.4 CT：

主要用于鼻腔及面部腫瘤評估，全身轉移或者非鼻腔淋巴瘤可能出現誤診。CT平掃可見密度均勻軟組織腫塊影，增強掃描可呈現不均勻強化。由于此腫瘤細胞可沿粘膜淋巴管的走形浸潤生長，具體表現為腫瘤細胞沿鼻竇竇壁擴散，形成骨質破壞[1]。

4.5 MRI：

作為ENKTL診斷的重要方式。由于腫瘤細胞生長以血管破壞為主，鼻腔粘膜具有極其豐富的血管網，常伴有大量腫瘤細胞浸潤。具體在MRI上多表現為T1WI等信號，T2WI稍高信號，增強掃描后表現為輕中度不均勻強化，這與腫瘤細胞沿血管浸潤有關。因此，MRI可明確腫瘤的浸潤情況，為疾病的診斷和治療提供依據[5]。并且，在評估局部鼻部疾病的程度和是否存在浸潤方面，MRI優于CT[12]。

5 治 療

目前尚無針對鼻腔ENKTL的標準化治療方案

5.1 化療：

淋巴瘤最常用的化學療法是CHOP。但是，在ENKL進行CHOP后的結果較差。據信對化學療法的不良反應部分是由于NK腫瘤中P-糖蛋白的高表達，從而導致了其對蒽環類藥物的耐藥性。因此，使用非蒽環類藥物成為主要治療方式。臨床上天冬酰胺酶或其聚乙二醇化形式被認為是NK/T細胞淋巴瘤有效藥物，常作為化療方案中必要組成部分。目前，SMILE療法（地塞米松、氨甲蝶呤、異環磷酰胺、L-天冬酰胺酶和依托泊苷）是目前世界上使用最廣泛的方案[13,14]。

5.2 放療：

主要結合化療，較少作為單獨治療方式，主要原因是全身復發率高。配合合化療，應用于早期NK/T細胞淋巴瘤，其效果相對較好。研究證實，同步放化療，序貫化療和放療同樣有效，但后者操作簡單、耐受性好，臨床上使用更加普遍。早期回顧性研究表明，局部ENKL中適當的RT劑量為50Gy或更高[3,12,13]。

5.3 骨髓移植：

自體或異體骨髓移植的結果仍存在爭議，主要用于難治性或者復發性ENKTL。但是其作用尚待確定。由于ENKTL患病相較之前有年輕化趨勢，如果采用干細胞移植，對患者生育功能會有一定影響，女性常表現為閉經，甚至導致陰道狹窄和潰瘍生成，對性生活造成影響，一定程度上導致懷孕困難。男性則可以表現為睪酮水平降低，阻礙精子的生成，大多數可導致不育。因此，對于年輕且有生育要求的患者，必須考慮此問題帶來的風險。未來的研究需要基于風險分層來解決干細胞移植的具體問題，如移植時間，條件療法和干細胞來源都有待研究。

5.4 免疫檢查點抑制劑：

PD-1/PD-L1阻滯可能是對化療耐藥的ENKTL患者的有利治療，程序性細胞死亡蛋白1配體（PDL1）可在NK/T細胞淋巴瘤細胞上高度表達，并且PDL1與反射性T細胞上的抑制性受體PD1的結合抑制了抗腫瘤免疫力。PD1阻斷似乎是迄今為止最有效的復發和難治性NK/T細胞淋巴瘤治療方法[12]。

5.5 分子靶向治療肽疫苗：

目前報道得是LMP-1和c-Met，是用于治療ENKTL患者的肽疫苗的有希望的抗原，而c-Met阻斷可通過抑制NNKTL細胞產生TGF-b來增強肽反應性T細胞的抗腫瘤功能[4]。PD1/ PD-L1抗體和STAT3抑制劑的組合可能是ENKTL的一種有前景的治療方法[7]。

5.6 手術干預：

在嚴重的腫瘤負擔情況下，手術干預可能是有益的，其中減瘤可以改善癥狀。但手術無法提高生存率。

6 預 后

在過去的十年中，ENKL患者的預后有所改善。但是，總體結果仍較差，其預后評估也較為困難。I/II期疾病有良好的預后，III/IV期疾病的病情要差得多。2年，5年和10年時間點的OS分別為58%，46%和41%，中位生存時間為44±9.4個月[14]。早期疾病和基于L-天冬酰胺酶非蒽環類的化療，結合放療，顯示出改善的臨床反應和生存率，長期生存率分別為60-70%和50-60%。在基于CHOP的化學治療放射治療，ENKL患者的5年總生存率（OS）為30%至50%[15]。國際上制定的兩個評分系統，PINK（NK/T細胞淋巴瘤的預后指標）和PINK-E（PINK EBV）[6]。發現的重要因素包括年齡＞ 60歲，III/IV期疾病，遠端淋巴結受累，就診時出現非鼻腔腫瘤（對于PINK）和可量化的循環EBV DNA（對于PINK-E），均預示著預后較差[16]。接受SMILE治療的患者中，在過渡期（1-2個療程后），與可檢測的循環EBV DNA相比，不可檢測的預示著明顯更高的存活率。PET/CT（在2-3個周期后進行）顯示，正常（Deauville得分≤3）與異常（Deauville得分≥4）相比，預示著顯著的生存率。此外，年齡因素與患者預防有著明顯的相關性，年齡越大，患者預后較差[17]。

在過去的二十年中，我們對ENKTL的理解和治療取得了巨大進步。使用非蒽環類和含L-天冬酰胺酶的治療方案，使得I/II期患者可以實現持久緩解。高風險的I/II期和III/IV期患者的治療仍然具有挑戰性。最近對PD1阻斷的高療效觀察表明，免疫治療在這種EBV感染的淋巴瘤中起著主要作用，其研究具有廣闊前景。此外，遺傳分析的進步將為靶向治療提供新的線索。這些新進展無疑將顯著改善高危和晚期患者的預后。我們應進一步研究ENKTL中EBV相關的發病機制，以及預后和治療效果的生物標志物。在臨床工作中，缺乏大樣本的試驗限制著目前對疾病的研究。