樟芝治療酒精性肝病研究進(jìn)展

諸戌嫻 陳慧 胡晶

摘?要：酒精性肝病患者的數(shù)目正以驚人的速度不斷攀升，繼病毒性肝炎后，已成為第二大肝臟疾病，目前人們對(duì)酒精性肝病的復(fù)雜發(fā)病機(jī)理已有了較為清晰的認(rèn)識(shí)，但在治愈酒精的成癮性、緩解酒精性肝病的癥狀、阻斷酒精性肝病的發(fā)展等方面尚缺乏有效、安全的方法和藥物。樟芝俗稱牛樟芝、牛樟菇，其子實(shí)體和發(fā)酵菌絲體均具有良好的保肝護(hù)肝的生物活性，通過(guò)建立酒精性肝損傷的細(xì)胞模型，能克服動(dòng)物實(shí)驗(yàn)個(gè)體差異的影響，更好地控制實(shí)驗(yàn)條件，低成本、高效率、有針對(duì)性地研究樟芝防治酒精性肝病的有效成分和機(jī)制。

關(guān)鍵詞：樟芝;酒精性肝病;藥物篩選

1 酒精性肝病的現(xiàn)狀

《2018年全球酒精與健康狀況報(bào)告》指出中國(guó)終身戒酒率從2005年的50.9%下降到2016年的42.1%。北京302醫(yī)院每年有超過(guò)4萬(wàn)名患有肝病的患者就診，酒精性肝病患者的數(shù)目正以驚人的速度不斷攀升，繼病毒性肝炎后，已成為第二大肝臟疾病。肝臟是非常重要的解毒器官，也是非常脆弱的器官，它的損傷將會(huì)影響機(jī)體其他器官的受損和物質(zhì)代謝的障礙。酒精對(duì)于肝臟來(lái)說(shuō)也是一種毒性物質(zhì)，持續(xù)性、大量地飲酒將導(dǎo)致酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD），根據(jù)發(fā)展進(jìn)程，初期表現(xiàn)為酒精性脂肪肝，繼而發(fā)展為酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化，這些癥狀可單獨(dú)、并存或先后出現(xiàn)。

人體攝入的酒精大部分在肝內(nèi)通過(guò)乙醇脫氫酶和微粒體氧化酶兩大系統(tǒng)進(jìn)行代謝產(chǎn)生乙醛，引起病理活性反應(yīng)，使蛋白質(zhì)解聚或改變細(xì)胞膜的抗原性，從而影響肝細(xì)胞膜性狀，造成肝細(xì)胞損傷。乙醛還可以激活肝臟中的特殊巨噬細(xì)胞——庫(kù)普弗細(xì)胞生成大量細(xì)胞因子：如促炎因子腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL-1）導(dǎo)致中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)并釋放毒性代謝產(chǎn)物引起肝臟炎癥。TNF-α能繼而刺激肝細(xì)胞分泌炎性趨化因子IL-8，使中性粒細(xì)胞在肝臟炎癥部位集中，從而加重肝細(xì)胞的損傷。此外TNF-α還能導(dǎo)致肝臟線粒體損傷，抑制線粒體功能，并激活TNF-α受體，啟動(dòng)一系列細(xì)胞內(nèi)信使導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡。在乙醛的刺激下，庫(kù)普弗細(xì)胞（Kupffer cell）生產(chǎn)的細(xì)胞因子還能激活肝星形細(xì)胞（Hepatic Stellate Cells，HSCs）大量合成細(xì)胞外基質(zhì)，使膠原合成過(guò)多，引起肝纖維化，最終導(dǎo)致肝硬化[1]。

乙醛在肝內(nèi)還能進(jìn)一步氧化生成乙酸，抑制三羧酸循環(huán)，使肝細(xì)胞內(nèi)脂肪酸的β-氧化能力降低，過(guò)多的脂肪酸在肝細(xì)胞內(nèi)堆積，形成肝細(xì)胞脂肪變性，即肝細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)大小不等的脂質(zhì)空泡，常把細(xì)胞核擠向邊緣。大泡性脂肪變性可伴有小泡性脂肪變性，多見(jiàn)于乙醇攝入量>140g/d的嗜酒者。小泡性脂肪變性是由肝細(xì)胞線粒體損傷和β-氧化障礙引起的。乙醛氧化所得的乙酸在氧化時(shí)由于耗氧量增加，使肝細(xì)胞嚴(yán)重缺氧，易發(fā)生壞死[2]。

此外，目前普遍認(rèn)為長(zhǎng)期酗酒能促進(jìn)肝炎病毒，尤其是丙型肝炎病毒的復(fù)制，如果酗酒合并丙型肝炎病毒或乙型肝炎病毒感染，肝癌的發(fā)生率可高達(dá)50%[3]，也就是說(shuō)乙醇和肝炎病毒感染在肝癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中互相促進(jìn)，相輔相成。

雖然目前人們對(duì)酒精性肝病的復(fù)雜發(fā)病機(jī)理有了較為清晰的認(rèn)識(shí)，但在治愈酒精的成癮性、緩解酒精性肝病的癥狀、阻斷酒精性肝病的發(fā)展等方面尚缺乏有效、安全的方法和藥物，對(duì)酒精性肝病的預(yù)防和治療已成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者需要共同攻堅(jiān)克難的重要課題。因此，尋找藥食同源、毒副作用小、安全性高的天然藥物，并從中探究其防治酒精性肝病的生物活性物質(zhì)及其藥理活性作用機(jī)理，從而能盡早地阻斷酒精性肝病的病理變化和發(fā)展就具有十分重要的現(xiàn)實(shí)意義和迫切需求。

2 樟芝及其治療酒精性肝病的研究進(jìn)展

樟芝（Antrodia camphorata），俗稱牛樟芝、牛樟菇，只寄生于我國(guó)臺(tái)灣省特有的常綠闊葉喬木牛樟樹(shù)的腐朽芯材內(nèi)壁或倒地枯死的牛樟芝木材的陰暗潮濕面。臺(tái)灣高山族居民發(fā)現(xiàn)口含樟芝片或服用樟芝煎煮液后能起到神奇的解酒保肝作用。1773年，福建中醫(yī)吳沙移居臺(tái)灣后根據(jù)當(dāng)?shù)鼐用竦慕?jīng)驗(yàn)，嘗試將樟芝用于治療肝痛、食物中毒、腹痛、腹瀉、炎癥、皮膚瘙癢和肝癌等病癥，均取得了很好的療效[4]。現(xiàn)代藥理研究已證實(shí)牛樟芝子實(shí)體及其發(fā)酵產(chǎn)物均具有抗氧化、保護(hù)肝臟、治療肝癌、抗炎、降血糖等功效。在臺(tái)灣，牛樟芝的地位遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于靈芝，不僅因?yàn)榕Ｕ林フ滟F、稀有，更重要的是牛樟芝中的三萜類化合物含量是頂級(jí)赤芝的15倍，更是一般靈芝的30倍以上，正是牛樟芝中高達(dá)200種以上的三萜類化合物使其具有抗癌、保肝等功效。

臺(tái)灣學(xué)者發(fā)現(xiàn)：樟芝發(fā)酵液能預(yù)防四氯化碳（CCl4）引起的急性肝炎和慢性肝炎[5]，并且對(duì)四氯化碳和二甲基亞硝胺（DMN）誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化疾病起到明顯的改善作用[6]。研究表明樟芝發(fā)酵液可能是通過(guò)清除自由基、提高肝臟的抗氧化能力、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化、抑制炎癥介質(zhì)產(chǎn)生等多種途徑去保護(hù)肝臟的。在防治酒精性肝病方面，國(guó)內(nèi)有幾項(xiàng)研究表明牛樟芝子實(shí)體和液體培養(yǎng)所得菌絲體均具有良好的預(yù)防大量飲酒導(dǎo)致的酒精性肝炎和脂肪肝的效果[7-10]。

傳統(tǒng)應(yīng)用與現(xiàn)代研究均表明樟芝具有良好的保肝活性，但是樟芝發(fā)酵產(chǎn)物中保肝護(hù)肝的確切有效成分或組分及其作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。臺(tái)灣研究者曾利用皰瘡丙酸桿菌（Propionibacterium acnes）和脂多糖構(gòu)建了小鼠暴猛型肝炎模型，隨后利用動(dòng)物模型從樟芝菌絲體的四氯化碳萃取物中分離和篩選出命名為Antrodin A～E的五種具有新結(jié)構(gòu)的馬來(lái)酸和琥珀酸的衍生物，并通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這五種新物質(zhì)確實(shí)是樟芝菌絲體中具有保肝和抗乙肝病毒作用的主要有效成分[11，12]。樟芝菌絲體中的這些新成分可以與同樣具有保肝護(hù)肝功能的天然藥物水飛薊素相媲美。

目前已有實(shí)驗(yàn)證明牛樟芝菌絲體可以顯著改善急性酒精性肝損傷所導(dǎo)致的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和總膽紅素的升高，同時(shí)還能顯著改善急性酒精性肝損傷所導(dǎo)致的肝細(xì)胞的脂肪變性[13]。樟芝菌絲體中所含的多糖類和三萜類組分是其具有預(yù)防酒精性肝損傷的主要活性物質(zhì)[14]。樟芝發(fā)酵液的成分非常豐富，除了大量的多糖和三萜外，還含有甾醇、酚類等物質(zhì)，但是將樟芝菌絲體發(fā)酵液中的多糖類和三萜類等物質(zhì)進(jìn)行保肝活性成分的進(jìn)一步分離、純化及結(jié)構(gòu)解析，以及進(jìn)行藥理學(xué)機(jī)理的研究還鮮有報(bào)道。

3 結(jié)語(yǔ)

樟芝的發(fā)酵生產(chǎn)已經(jīng)得到較為深入的研究，從而可以保證樟芝發(fā)酵液原料的有效獲取渠道。目前，已有學(xué)者通過(guò)構(gòu)建酒精性肝損傷細(xì)胞模型來(lái)研究酒精性肝病的發(fā)病機(jī)理或篩選藥物[15]。通過(guò)建立酒精性肝損傷細(xì)胞模型，能克服動(dòng)物實(shí)驗(yàn)個(gè)體差異的影響，更好地控制實(shí)驗(yàn)條件，低成本、高效率、有針對(duì)性地研究樟芝防治酒精性肝病的有效成分和機(jī)制。結(jié)合中國(guó)的酒文化國(guó)情，傳統(tǒng)民族保肝藥物——牛樟芝，將其開(kāi)發(fā)為防治酒精肝病的全新藥物或保健食品，具有切實(shí)的實(shí)際需求和廣闊的市場(chǎng)前景。

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項(xiàng)目：本項(xiàng)目獲得無(wú)錫市衛(wèi)生健康委科研項(xiàng)目計(jì)劃立項(xiàng)并得到資助（項(xiàng)目編號(hào)：Q201954）

作者簡(jiǎn)介：諸戌嫻（1982—），女，漢族，江蘇無(wú)錫人，碩士，無(wú)錫衛(wèi)生高等職業(yè)技術(shù)學(xué)校講師，研究方向：微生物與生化藥物研究。

通訊作者：胡晶（1979—），女，漢族，山東濟(jì)寧人，碩士，無(wú)錫衛(wèi)生高等職業(yè)技術(shù)學(xué)校副教授，研究方向：藥學(xué)。