冠心病基因多態性的研究進展

張文婧 王佳賀

CHD又稱缺血性心臟病，是指冠狀動脈發生粥樣硬化或痙攣使其狹窄或阻塞，導致心肌缺血缺氧或梗死的臨床綜合征，是全世界死亡和致殘的主要原因之一[1]，每年可導致1730萬人死亡[2]。CHD的發生和發展與多種環境因素相關，分別是社會因素(如老齡化、就業、收入和教育等)、行為因素(如不健康的飲食、飲酒、吸煙、運動量少等)以及代謝因素(如肥胖、DM、高TG、低HDL-C等)[3]。然而越來越多的證據表明，遺傳因素對CHD的發生起著至關重要的作用。到目前為止，在全基因組關聯分析中，已證實有60多個遺傳變異與CHD的易感性增加有關[4]。既往的研究表明，與CHD發生相關的基因主要有對氧磷酶(paraoxonase，PON)基因、細胞色素P450(cytochrome P450，CYP450)基因、驅動蛋白6(kinesin like protein 6，KIF6)基因、載脂蛋白(Apolipoprotein，Apo)基因、甲羥戊酸激酶(mevalanate kinase，MVK)基因、一氧化氮合酶基因、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)基因等。本文就近年來CHD基因多態性的研究進展作一綜述。

1 PON基因多態性

PON1與HDL密切相關，具有抗動脈粥樣硬化的作用[5]。PON1基因位于7號染色體q23.1～q22.1區，PON1 Q192R(rs662，即第192位谷氨酰胺替換為精氨酸)是PON1基因編碼區的一個基因多態性位點，可導致PON的活性降低，與CHD的發生發展密切相關[6]。一項針對中國人群的Meta分析結果表明，中國人群rs662水平與CHD易感性顯著相關；且相較于其他種族，亞洲人群的rs662基因多態性與CHD的發生更為密切[7]。此外，按種族和地理區域分層的分組分析發現，漢族和中國華南地區人群CHD與rs662存在顯著的相關性，而華北地區無此相關性。PON1 Q192R基因多態性可能會通過誘導慢性炎癥反應，導致動脈粥樣硬化發生[8]。此外，一項納入9篇文獻的Meta分析結果顯示，在亞洲和高加索人群中，攜帶R等位基因的T2DM病人更易并發CHD[9]。

此外，PON1 Q192R基因多態性可能對氯吡格雷的生物代謝過程產生重要的影響。Chen等[10]的研究認為,PON1 Q192R變異與中國病人血小板高反應性相關，并增加了病人經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術后缺血事件的風險。但是，趙亞子等[11]的Meta分析提示，PON1 Q192R基因多態性與血小板反應性無相關性，且攜帶Q基因并不是中國病人使用氯吡格雷治療后發生主要不良心血管事件的危險因素。另一項Meta分析認為，PON1 rs662多態性與CHD的關系可能是由R等位基因引起的氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)異常和脂質水平改變所致。與非攜帶者相比，R等位基因攜帶者的ox-LDL、TC、TG以及LDL-C水平較高[12]。

PON2基因第9外顯子331位密碼子上Ser311→Cys位點存在基因多態性，即PON2(Ser311Cys)。González-Castro等[13]納入了亞洲、歐洲及美洲的人群進行Meta分析，結果顯示，在所有人群中，PON2(Ser311Cys)基因多態性降低了CHD的易感性。與PON1、PON2不同，PON3芳基酯酶活性很低。PON3具有抗動脈粥樣硬化的作用，但具體機制仍不確切。

2 CYP2C19基因多態性

CYP2C19是CYP450家族中重要的藥物代謝酶。CYP2C19基因位于人類10號染色體q24.1～q24.3區，目前已發現CYP2C19*2和*3是亞洲人群CYP2C19的主要突變位點，其突變頻率分別為30%～50%和5%～10%[14]，而其他變異型較少見。CYP2C19*1為野生型等位基因，CYP2C19*2是第5個外顯子的681位點發生G→A的堿基突變，CYP2C19*3是第4個外顯子的636位點發生G→A的堿基突變，突變產生的終止密碼子使得蛋白質合成提前終止，酶的活性降低[15]。CYP2C19基因存在著高度遺傳多態性和種族分布差異。目前，關于CYP2C19基因多態性與CHD的研究結果不盡相同。王曉煥等[16]的研究結果表明，CYP2C19 基因多態性可增加云南漢族人群CHD的發生風險。Polonikov等[17]的研究表明，CYP2C19*2多態性與俄羅斯人CHD的發病無關。

CYP2C19基因多態性影響抗PLT藥物的反應性，從而影響CHD病人的復發和預后。氯吡格雷是一種前體藥物，在肝臟中可由CYP450酶系統產生具有活性代謝產物的PLT聚集抑制劑，尤其是CYP2C19基因所編碼的CYP2C19蛋白[18]。廣東省佛山地區的一項研究表明[19]，病人CYP2C19*1、*2和*3等位基因的頻率分別為63.57%、31.12%和5.31%；CYP2C19快代謝型、中間代謝型、慢代謝型的概率分別為40.9%、45.34%、13.76%，即佛山地區病人有將近60%會存在不同程度的氯吡格雷抵抗現象。李苗苗等[20]的Meta分析表明，我國部分地區CHD病人與CYP2C19基因型之間存在明顯的地域和種族差異，中間代謝型及慢代謝型在我國部分地區CHD病人中的概率仍較高，且慢代謝型的發生率為4.29%～25.13%。

張海波等[21]的研究發現，氯吡格雷低反應(clopidogrel low-responsiveness，CLR)組CYP2C19*2位點G/A、A/A基因型頻率與A等位基因頻率顯著高于氯吡格雷正常反應(NCLR)組，G/G基因型與G等位基因頻率較NCLR組差異無統計學意義；CLR組CYP2C19*3位點各基因型和等位基因頻率較NCLR組差異無統計學意義。該研究結果表明，CYP2C19*2基因突變是CHD病人PCI術后出現CLR的獨立危險因素。有研究顯示，CYP2C19功能基因缺失病人發生支架內血栓以及不良心血管事件的風險增高[22]。但是這一結論存在爭議，CYP2C19*2型和*3型等位基因雖然可以引起CLR，但與病人臨床缺血性事件的發生無關[15]。

3 KIF6基因多態性

研究表明，KIF6是介導細胞器、蛋白質復合物和mRNA在細胞內轉運的分子之一[23]。KIF6基因第19個外顯子處存在rs20455位點(Trp719Arg，精氨酸取代色氨酸)基因多態性。Hamidizadeh等[24]的研究表明，在高加索人群中，該基因多態性與CHD的易感性密切相關。最近的研究表明，rs20455基因多態性可能與CHD的發生無關。此外，王海洋等[25]Meta分析結果表明，在中國人群中，KIF6 rs20455基因多態性與CHD易感性無關。

4 Apo基因多態性

Apo負責脂類的轉運過程，其結構和功能的改變常導致血脂代謝異常，而血脂異常已被證實為CHD的獨立危險因素。目前研究較多的與CHD易感性相關的基因是ApoA5、ApoB和ApoE基因。

ApoA5基因位于人11號染色體長臂23區(11q23)。目前，針對ApoA5基因多態性的研究主要集中在-1131T>C、56C>G、553G>T等位點[26]。大量研究證明，ApoA5基因多態性與TG水平相關，對CHD的發生有影響，但其具體機制仍待探索[27]。

ApoB可被LDL受體識別，調節脂蛋白代謝，是導致動脈粥樣硬化的主要結構蛋白。ApoB基因上的一些多態性位點與CHD的發生發展相關。其中，rs693(XbaI)存在于ApoB基因的第26外顯子，由C突變成T，編碼的氨基酸仍為蘇氨酸[28]。在中國人群中的一項Meta分析表明，該基因多態性與CHD相關，可作為CHD發生的預測因素[29]。但是，一項針對哈薩克族人群的研究表明，ApoB XbaI并不影響脂質的轉運，沒有發現二者的相關性[30]。

ApoE在清除循環系統中的膽固醇方面起著重要作用，可以減緩動脈粥樣硬化的進程。ApoE基因位于人第19號染色體上(19q13.2)，存在3個等位基因ε2、ε3和ε4，在世界范圍內單個等位基因的頻率分別為8.4%、77.9%和13.7%[31]，可形成ε2/2、ε2/3、ε2/4、ε3/3、ε3/4、ε4/4共計6種基因型，不同基因型的構成比不同。梁愛芬等[32]的研究結果顯示，ε3/4基因型所占比例高于ε2/3基因型。Afroze等[33]發現，ApoEε4等位基因增加了LDL和TC的水平，增加了CHD的發病風險。一項針對亞洲人群進行的Meta分析顯示，ε4等位基因攜帶者患CHD的風險比未攜帶者高出42%，而ε2等位基因與該疾病無顯著相關性[34]。張漢文等[35]報道，ε4等位基因攜帶者患CHD的風險是ε3/3基因型的2.05倍，ε2基因型攜帶者與患CHD風險無顯著關聯。然而，一項來自東南亞的研究結果表明，ApoE基因多態性在CHD的發病機制中所起的作用較小[34]。

5 其他基因多態性

MVK基因位于人染色體12q24，編碼的蛋白是類異戊二烯和固醇類合成代謝中的關鍵早期酶，MVK rs2287218基因多態性會引起HDL-C水平的改變[36]。Wang等[37]的研究表明，在中國南方地區漢族人群中，MVK rs2287218基因多態性與CHD的易感性密切相關，攜帶T等位基因，可使HDL-C水平下降，從而增加CHD的發生率。

VEGF是血管內皮細胞和平滑肌細胞產生的多功能糖蛋白，可作為CHD發生的預測因子。目前關于VEGF基因多態性的研究結果各異，Zhao等[38]的Meta分析納入了24項研究，共包含6489例CHD病人和5664例對照受試者，結果表明，VEGF rs699947基因多態性與高加索人和亞洲人CHD的易感性顯著相關，rs1570360基因多態性與高加索人CHD的易感性顯著相關，而rs3025039基因多態性與亞洲人CHD的易感性相關。

此外，研究較多的基因還有血管緊張素Ⅱ受體1基因、血管緊張素轉換酶基因、乙醛脫氫酶基因、CRP基因、基質降解素-1基因等。

6 小結與展望

CHD是導致死亡最常見的原因之一，隨著基因檢測技術的發展，深入探究CHD的相關基因及其多態性對早期篩查、個體化預防、靶向藥物治療等至關重要。目前國內外關于CHD基因多態性的研究結果差異較大，甚至得出相反的結論，可能是由于地區、種族的差異所致。因此，今后仍需要大規模、多中心、前瞻性的臨床試驗研究來確定基因多態性與CHD之間的關系。