生存期超20年異時性四種原發癌1例及文獻復習

韓巧君 連士杰 黃火高

自 1932年 Warren和 Gates詳細報道了1259例多原發惡性腫瘤(multiple primary neoplasms,MPN)[1]后,關于 MPN的研究逐漸開展起來。在MPN病人中，通常觀察到雙癌，三重癌的發生率為0.5%，四重或五重癌的發生率<0.1%[2]。絕大部分MPN發生在老年人群，而衰老可能改變治療方案。雖然MPN的文獻報道日益增多，很少文獻闡述如何管理此類病例問題。本文報道我科1例先后患有非霍奇金淋巴瘤、前列腺癌、肺瘢痕癌、膀胱癌4種原發惡性腫瘤病人的診斷和治療，重點探究對高齡MPN病人的多學科管理方法。

1 臨床資料

病人91歲，男性，江蘇人。父親有胃癌史，妻子有宮頸癌病史，育3子均無惡性腫瘤史。慢性阻塞性肺氣腫病史15年。高血壓病史16年，目前未服用降壓藥物。另對磺胺藥物過敏。吸煙1000年支，戒煙16年。非霍奇金淋巴瘤：1996年因發熱、淋巴結腫大住我院，頸部淋巴結活檢病理診斷為非霍奇金淋巴瘤(免疫母細胞性淋巴結病樣T細胞型惡性淋巴瘤)。并在301醫院規律行化療治療2年，腫大淋巴結漸消退，但出現雙下肢麻木，考慮：“末梢神經炎”。近23年病情穩定，未再出現淋巴結腫大，無特殊異常。目前病情穩定，無任何藥物治療。

前列腺癌：2010年10月因前列腺特異性抗原(PSA)升高在我院行前列腺穿刺活檢確診前列腺癌，2011年4月在我院行放療治療6周，過程順利。目前未發現復發跡象，無骨痛等，PSA正常。

肺疤痕癌：2013年9月查胸部CT：右肺上葉出現條索狀影，較當年1月5日明顯增大。腫瘤標記物：癌胚抗原為2.2μg/L,甲胎蛋白為1.79μg/L，總PSA為0.03μg/L,游離PSA/總PSA 為33.33%,糖鏈抗原199為6.9 U/mL，鱗狀細胞癌抗原(SCC)為10.6 ng/mL，神經烯醇化酶(NSE)為 11.2 ng/mL，血清細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)為1.89 ng/mL，癌抗原72-4 為2.4 U/mL。2014年1月查PET-CT提示：右肺尖條片影，內類結節樣葡萄糖代謝增高，較2010年6月PET-CT示病變增大，代謝增高，考慮瘢痕惡變可能性大，建議活檢。病人及家屬拒絕行穿刺確診。請我院腫瘤聯合會診中心讀片會診，隨訪觀察，定期復查肺CT。并且病人家屬攜帶病人的病情資料和胸片到北京協和醫院相關科室會診，考慮病人年齡較大，基礎疾病較多，心肺功能較差，建議保守觀察處理。后續每半年復查肺CT均無變化，我院建議繼續密切觀察。

膀胱癌：2014年9月起，病人反復查尿常規見RBC增多，我院及外院多次尿中細胞學檢查到上皮來源癌細胞，但查影像學檢查包括磁共振泌尿系成像、多層螺旋CT泌尿系成像及膀胱鏡未能明確腫瘤位置。2017年2月，我院行膀胱鏡檢查活檢病理確診膀胱高級別乳頭狀尿路上皮癌，固有膜可見浸潤。經院內外多學科專家多次會診，評估病人無法耐受外科手術、全身化療及膀胱放療，若出血嚴重可考慮介入栓塞治療。2017年3月行數字減影血管造影(DSA)下膀胱腫瘤供血動脈化療栓塞術，術中共注入化療藥物：吉西他濱0.3 g。術后肉眼血尿消失。但同年4月下旬再次出現肉眼血尿，2017年5月行DSA下膀胱腫瘤供血動脈化療栓塞術，術中共注入化療藥物：吉西他濱0.4 g。其后至今反復肉眼血尿數次，予抗生素、止血對癥保守治療后好轉，僅鏡下血尿，隨訪期間定期復查膀胱CT。

2 討論

隨著人口老齡化的趨勢以及腫瘤診療技術的提高，惡性腫瘤病人生存期延長，MPN日趨增多。本病例中，免疫組織化學檢測可確保4個腫瘤是不同來源的而不是轉移性的(其中肺疤痕癌未取活檢)。文獻報道腫瘤病人中MPN 發病率為1.2%～8.4%[3-5]。王成峰等[3]較早報道的國內大樣本量調查，40年10萬例惡性腫瘤中，MPN占2.0%，呈逐年增多趨勢，第一腫瘤高發年齡為50～59歲，第一、 二原發癌間隔平均為7.3年，雙原發、三原發、四原發和五原發惡性腫瘤的發生頻度分別占總MPN的 95.2%、 4.3%、 0.4%和 0.05%。國內最新大樣本量的調查顯示，10年15萬惡性腫瘤中，MPN占1.09% (167/15 321), 男女比例為2.34∶1[6]。臺灣臺中市大都會醫院腫瘤注冊中心總的MPN發生率為8.38%[5]，診斷第一原發癌年齡中位數為63歲，第一和第二癌癥診斷間隔時間中位數為5個月，男女比例為2∶1。本病例為老年男性，第一腫瘤發病年齡為68歲，第一和第二癌癥間隔時間為14年。

文獻報道 MPN的好發部位為同一器官、成對器官和同一系統的器官。發病最常見的系統為呼吸、消化及泌尿生殖系統，最常見的器官前五位分別為肺、胃、前列腺、造血及淋巴系統、膀胱[7]。最常見的腫瘤組合為消化-消化腫瘤，消化-肺腫瘤，以及頭頸-消化腫瘤[6]。MPN首發癌的高發器官為食管、胃、腸道(共占比為 54.5%)，第二癌高發的器官為腸道、肺、胃、食管(共占比為 67.6%)，無論是首發癌還是二發癌，消化道腫瘤均高發[8]。

1932年，Warren等[1]制定了MPN的診斷標準并沿用至今：(1)每一種腫瘤須經組織細胞學證實為惡性腫瘤；(2) 每一種腫瘤有其獨特的病理形態；(3) 必須排除互為轉移的可能性；(4) 腫瘤發生在不同部位，兩者不相互連續。根據腫瘤診斷的間隔時間將MPN劃分為同時性和異時性2種，同時性MPN(synchronous multiple primary neoplasms,SMPN)定義為兩腫瘤診斷間隔 ≤ 6個月,否則為異時性 MPN(metachronous multiple primary neoplasms,MMPN)。根據數目的多少分為雙原發癌、三原發癌等；在MPN中以雙原發癌多見，國內報道消化系統六原發癌1例[9]，腫瘤病史近33年，每發癌癥均行以根治手術為主的綜合治療，生存期較長。國外亦有八原發癌[2]、九原發癌[10]報道。

MPN的治療與單原發癌一樣，以手術根治為主，術后酌情行放療、化療及中醫藥等綜合治療。MPN與轉移癌、復發癌的治療方法有原則性區別，MPN按首發癌根據病期、部位來選擇根治性手術聯合放化療及中醫藥治療，而轉移癌和復發癌多只是采取以放化療為主的姑息性治療手段，僅少數可切除轉移灶。MPN要盡量早發現、早診斷、早治療，不至于失去根治機會。不同部位腫瘤的治療方案完全不同。本病例四重癌均發現較早，第二、三、四腫瘤因高齡、基礎疾病多、心肺功能不佳，均未行手術治療，而行化療、放療、介入治療、中醫等綜合治療，取得了較好效果，病人得以生存超過20年。

MPN的預后與復發和轉移性腫瘤截然不同，其與每種癌的病變部位、病理類型、病情分期、病人的卡氏評分、基礎疾病、免疫功能相關。兩次發病的間隔時間對預后的影響也較大。MMPN預后好于SMPN，每次發病間隔時間越短，預后越差。若診斷及時、治療得當，療效與第一原發癌相當，甚至更好。而轉移癌預示病情進展及晚期，預后常較差。

數據分析表明，在90歲以后癌癥的發病率和作為死亡原因呈現三倍的下降，并在100歲以上只有0～4%[11]。此外，轉移部位的數量明顯減少，偶發性惡性腫瘤或多種原發癌的發生頻率更高，這表明百歲老人中的癌癥表現出更為溫和的行為。癌癥作為百歲老人中的死亡原因相對罕見，其癌癥特點是生長緩慢，威脅生命能力中等。

3 結論

綜上所述，MPN的診斷具有臨床意義，因為他排除了轉移，并因此改變了治療方案。到目前為止，MPN在沒有任何特殊指南的情況下仍采取具體情況具體分析治療。然而，由于老年、病例數量有限、腫瘤性質和部位不同，以及對此類病例的確切病理生理學了解不足，需要治療和隨訪方面提供更多數據以發現可能的不足。幸運的是，對最常見的MPN的及時診斷和多學科方法仍使得預后非常可觀。另外,目前國內缺乏大型的聯合的腫瘤錄入機制，對MPN的流行病學統計可能會有地區性偏倚。建立類似歐洲的腫瘤登記網絡以及美國國立癌癥研究所監測、流行病學和結果數據庫(surveillance, epidemiology,end,results,SEER)對未來深入研究MPN意義重大。