老年射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭的由來(lái)、病理生理及診斷

張海濤 梁偉

心力衰竭(心衰)是各種心臟疾病進(jìn)展的終末階段,在中國(guó)心衰病人約為450萬(wàn),發(fā)病率為0.7%～0.9%,其中約有40%～70%為射血分?jǐn)?shù)保留的心衰(HFpEF)[1-2]。HFpEF與射血分?jǐn)?shù)降低的心衰(HFrEF)病人同樣有著較差的長(zhǎng)期預(yù)后,且HFpEF病人的住院率及再入院率高、住院時(shí)間長(zhǎng)等嚴(yán)重影響了病人的生活質(zhì)量[3]。HFpEF多見(jiàn)于>65歲的老年人,且多合并高血壓、糖尿病、冠心病、房顫以及COPD等多種慢性疾病[4-5]。特別是在老年女性中,80%的新發(fā)心衰病例為HFpEF[6]。隨著人口老齡化加劇及生活習(xí)慣的改變,HFpEF患病率不容樂(lè)觀,HFpEF已經(jīng)成了真正意義上的老年綜合征。有關(guān)HFpEF的病理生理及診斷一直是臨床研究的熱點(diǎn),更是難點(diǎn)。

1 心衰分類(lèi)的演變

LVEF可反映左心室收縮功能,當(dāng)其數(shù)值低于正常值并出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀時(shí)被認(rèn)為是收縮性心衰,即傳統(tǒng)定義的心衰;那么LVEF正常時(shí)仍出現(xiàn)心臟充血癥狀該如何解釋?從分子到器官,與正常心臟相比有著顯著差異。例如:基因表達(dá)存在不同,眾多microRNA表達(dá)異常;細(xì)胞及細(xì)胞代謝存在異常,心肌受損、氧化應(yīng)激增加;反映心肌缺血的標(biāo)志物水平升高;以及心臟整體縱向應(yīng)力降低。

1.1 舒張性心衰 最初心衰分為收縮性心衰和舒張性心衰。1982年,Luchi等[7]首次報(bào)道了一組左心室收縮功能正常的充血性心衰病人,但直到2001年在ACC/AHA心衰管理指南中被正式稱(chēng)為舒張性心衰(DHF),指具有心衰的癥狀及體征而LVEF正常,以心肌主動(dòng)舒張功能異常、順應(yīng)性降低即僵硬度增高為特點(diǎn)的臨床綜合征[8]。

1.2 HFpEF的轉(zhuǎn)變 21世紀(jì)初,研究發(fā)現(xiàn)許多DHF病人并沒(méi)有左室肥厚或者心肌纖維化等引起舒張功能障礙的證據(jù),因此最初假設(shè)的病理生理學(xué)機(jī)制可能并不是唯一的機(jī)制。實(shí)際上DHF病人往往合并收縮功能障礙,且舒張功能異常發(fā)生在收縮功能障礙之前[9-10]。此外還提出了心血管耦聯(lián)受損、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活、心臟變時(shí)功能不全以及肺動(dòng)脈高壓等機(jī)制,因此,舒張性心衰這種叫法過(guò)于籠統(tǒng)。2005年,歐洲心衰指南中用LVEF正常 (HFNEF)或LVEF尚保留的心力衰竭 (HFpEF)替代了DHF的提法[11]。

1.3 HFpEF的重新劃分 對(duì)于LVEF介于40%～49%既往被稱(chēng)為射血分?jǐn)?shù)中間值心衰、臨界HFpEF等,被認(rèn)為是HFrEF與HFpEF之間轉(zhuǎn)換的過(guò)渡階段,然而有調(diào)查發(fā)現(xiàn)這種中間轉(zhuǎn)化過(guò)程并不一定存在,此外這部分病人臨床表現(xiàn)、超聲心動(dòng)圖、血流動(dòng)力學(xué)、血清標(biāo)志物特點(diǎn)介于 HFrEF 和 HFpEF 之間[12-13]。2016年更新的ESC指南將心衰分為HFrEF、LVEF中等范圍的心衰(HFmrEF)和HFpEF,對(duì)HFpEF做了更準(zhǔn)確的劃分[14]。

1.4 HFpEF的爭(zhēng)議 有研究發(fā)現(xiàn)在診斷為心衰的5年內(nèi)39% HFrEF的LVEF會(huì)改善為>50%,由此有人提出:既往出現(xiàn)過(guò)LVEF下降至≤40%,經(jīng)過(guò)治療或自行緩解,那么LVEF≥40%或50%的心衰其臨床預(yù)后與持續(xù)性HFpEF相同嗎?臨床研究發(fā)現(xiàn),射血分?jǐn)?shù)改善型心力衰竭(HFrecEF)是一種特殊類(lèi)型的心衰[15],與其他型心衰相比,HFrecEF病人具有更好的長(zhǎng)期臨床預(yù)后,這與此前一些研究結(jié)果類(lèi)似[16],β-阻滯劑可能對(duì)這類(lèi)病人有益處。目前尚缺乏有關(guān)HFrecEF隨機(jī)對(duì)照研究,一但證實(shí)將有助于HFpEF的危險(xiǎn)分層及治療。

2 病理生理

目前認(rèn)為,HFpEF作為一個(gè)綜合征涉及多個(gè)器官系統(tǒng),其病理生理機(jī)制主要以心肌主動(dòng)松弛功能障礙及心室僵硬度增加導(dǎo)致的左心室舒張功不全為核心。以下從基因、細(xì)胞、組織、器官等四個(gè)層面加以闡述。

2.1 基因表達(dá)存在改變 早期發(fā)現(xiàn)胎兒樣基因表達(dá)譜與心臟病的發(fā)病有關(guān)[17],此后在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)非編碼RNA在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上調(diào)控基因表達(dá),比如microRNAs,并促進(jìn)mRNA的降解或抑制蛋白質(zhì)的翻譯,參與心衰過(guò)程。HFpEF的主動(dòng)舒張主要是肌漿網(wǎng)回吸收鈣離子的結(jié)果,參與該過(guò)程的關(guān)鍵酶caATP酶 2a受磷蛋白的磷酸化調(diào)節(jié)[18]。此外,在HFpEF病人的心臟活檢中發(fā)現(xiàn)心肌收縮、能量供應(yīng)、重構(gòu)和纖維化等基因表達(dá)下調(diào)[19]。

2.2 細(xì)胞水平的異常 正常心肌細(xì)胞代謝過(guò)程主要由脂肪酸氧化及線粒體呼吸鏈供能。而心衰病人心肌細(xì)胞中脂肪酸攝取、β氧化、電子傳遞鏈及線粒體氧化功能均明顯降低,糖酵解途徑增強(qiáng)[20]。HFpEF心肌僵硬性主要由心肌細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)(CECM)所決定。心肌細(xì)胞骨架蛋白-肌聯(lián)蛋白(titin),通過(guò)亞型轉(zhuǎn)換、磷酸化和氧化修飾調(diào)控心肌細(xì)胞的僵硬程度[21]。HFpEF病人CECM存在改變,正常情況下CECM由3種蛋白組成并穩(wěn)定存在,各種因素導(dǎo)致膠原蛋白量的增加和類(lèi)型轉(zhuǎn)化，進(jìn)而導(dǎo)致心肌纖維化。

2.3 心肌缺血及纖維化 HFpEF病人心肌缺血,纖維化程度明顯升高,其BNP、肌鈣蛋白(TnI)等心肌缺血的生物標(biāo)志物水平高于正常人。此外,發(fā)現(xiàn)HFpEF病人冠狀動(dòng)脈血流及阻力異常多于無(wú)癥狀對(duì)照組,提示冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙可能在HFpEF發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮作用[22]。Paulus等[23]相繼發(fā)現(xiàn)HFpEF合并肥胖、糖尿病、高血壓等前炎癥狀態(tài)可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮炎癥,血管內(nèi)皮功能受損最終引起微血管密度的降低及血管重構(gòu),進(jìn)一步導(dǎo)致心肌缺血、纖維化以及代償性心肌肥厚。

2.4 心臟結(jié)構(gòu)及功能改變 HFpEF主要表現(xiàn)為左心室肥厚、左心房增大,心室僵硬可引起肺動(dòng)脈高壓,長(zhǎng)期可進(jìn)一步造成右心室肥厚。HFpEF的LVEF正常,但其收縮功能已存在異常。心肌纖維運(yùn)動(dòng)包括縱向和軸向,冠心病、心肌梗死等引起以縱向纖維為主要組成的心內(nèi)膜下最先發(fā)生缺血,導(dǎo)致縱向應(yīng)力受損,收縮功能異常,軸向功能正常,表現(xiàn)出LVEF不低,但運(yùn)動(dòng)時(shí)收縮功能儲(chǔ)備下降。

3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

2016年ESC指南[14]中首次對(duì)HFpEF給出了明確的診斷標(biāo)準(zhǔn),包括：(1)心衰癥狀和(或)體征;(2) LVEF≥50%;(3) BNP或N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)升高；(4)存在相關(guān)結(jié)構(gòu)性心臟病,如果無(wú)法確定,則需要行心導(dǎo)管測(cè)定左室壓力明確。

出現(xiàn)心衰癥狀和(或)體征(包括呼吸困難、運(yùn)動(dòng)耐力減低、下肢水腫、心臟雜音、靜脈怒張等)是診斷老年HFpEF的首要條件,但是老年人往往合并多種疾病,因此癥狀不典型,常與其他疾病混淆,如:COPD、肺栓塞、貧血、缺血性心肌病、心包疾病等。此外老年HFpEF病人左心室大小正?；蚪咏?BNP或NT-proBNP往往不高或僅輕度升高,或因非心血管因素升高。盡管HFpEF的診斷比較困難,但是近年來(lái)在生物學(xué)標(biāo)記物、超聲以及磁共振等檢查手段上取得了一些新的進(jìn)展。

3.1 生物標(biāo)記物在HFpEF診斷中的價(jià)值

3.1.1 BNP:BNP是左心室受到壓力或因容量負(fù)荷增加導(dǎo)致室壁受到牽張刺激分泌的神經(jīng)內(nèi)分泌激素,具有降低心室前后負(fù)荷的作用。2016年ESC指南[14]和2018年中國(guó)心衰診治指南[24]中,BNP均被列為用于診斷及鑒別診斷的I,A類(lèi)指標(biāo),并推薦作為病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的評(píng)估[25]。BNP<35 ng/L和(或)NT-proBNP<125 ng/L不僅可作為因呼吸癥狀疑似心衰者的鑒別,還可排除慢性心衰的可能,但特異度大于敏感度。

3.1.2 半乳糖凝集素-3(Gal-3): Gal-3是一種可溶性半乳糖苷結(jié)合蛋白,參與免疫炎性應(yīng)答和纖維化過(guò)程,最終引起組織損傷。壓力負(fù)荷誘導(dǎo)下巨噬細(xì)胞分泌Gal-3,促進(jìn)磷酸化及信號(hào)調(diào)節(jié),導(dǎo)致心肌間質(zhì)纖維化和心臟舒張功能障礙[26]。有研究發(fā)現(xiàn)Gal-3水平隨HFpEF病人病情加重而升高,當(dāng)有效治療半年后Gal-3水平較前明顯減少。馬偉利等[27]研究也顯示Gal-3參與了HFpEF 的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程。

3.1.3 人基質(zhì)裂解素 2(ST-2):ST-2屬于白細(xì)胞介素受體家族,研究證實(shí),ST-2隨心肌細(xì)胞受到的壓力負(fù)荷增加表達(dá)亦會(huì)增加,并激活心肌凋亡調(diào)控因子,心肌成纖維細(xì)胞膠原表達(dá)促進(jìn)纖維化,參與心室重構(gòu)過(guò)程，可用于輔助診斷HFpEF。聯(lián)合測(cè)定白細(xì)胞介素-33可進(jìn)一步提高診斷效能。在BNP基礎(chǔ)上,聯(lián)合檢測(cè)可溶性ST2將有助于降低HFpEF漏診率[28]。

3.1.4 其他:生長(zhǎng)分化因子-15(GDF-15)是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β超家族成員之一,在缺血缺氧及炎癥狀態(tài)下,GDF-15的表達(dá)顯著高于健康對(duì)照組,與NT-proBNP呈正相關(guān)[29-30]。對(duì)HFpEF的預(yù)后評(píng)估價(jià)值優(yōu)于BNP[15]。脂聯(lián)素(APN) 由脂肪細(xì)胞合成并被認(rèn)為是心血管的保護(hù)性因子,對(duì)心肌細(xì)胞的功能與代謝具有重要意義,有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)APN可改善HFpEF小鼠的心臟功能[31]。胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-7(IGFBP-7),存在于內(nèi)皮細(xì)胞中,參與細(xì)胞老化,研究發(fā)現(xiàn),相較正常人,其含量在左室肥厚及心衰病人中明顯升高,與舒張功能不全指標(biāo)呈正相關(guān)[32-33]?；|(zhì)金屬蛋白酶 (MMP)-9參與心室重構(gòu),與HF嚴(yán)重程度相關(guān)。此外還有穿透素 3(PTX3)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-21、肽素等新近發(fā)現(xiàn)的HFpEF血清學(xué)標(biāo)記物有望在將來(lái)被進(jìn)一步研究。

3.2 相關(guān)檢查評(píng)估心臟舒張功能

3.2.1 超聲心動(dòng)圖:HFpEF表現(xiàn)為左室充盈壓升高,心導(dǎo)管測(cè)量的肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)被作為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[34]。但由于其操作復(fù)雜及有創(chuàng)而未被實(shí)際臨床中所應(yīng)用,而超聲心動(dòng)圖操作方便，且能間接反映舒張功能,被臨床作為評(píng)估舒張功能的首選方法。包括：(1)二尖瓣流入道血流探測(cè):經(jīng)二尖瓣口血流舒張?jiān)缙诜逯邓俣?E峰)、舒張晚期充盈血流速度(A峰)、舒張?jiān)缙贓波減速時(shí)間(DT);既往諸多研究均使用 E/A<1,或 DT時(shí)間延長(zhǎng),提示左心室舒張功能不全，但受多種因素的影響,甚至無(wú)法測(cè)得,如房顫時(shí)；(2)多普勒組織成像(TDI)測(cè)量二尖瓣瓣環(huán)速度:TDI能直接測(cè)量心肌本身的運(yùn)動(dòng)速度,因不依賴(lài)前負(fù)荷而被認(rèn)為是比較理想的檢測(cè)手段,舒張?jiān)缙贓峰值(E)及二尖瓣環(huán)的運(yùn)動(dòng)速度(E’)比值檢出舒張功能不全的靈敏度明顯高于E/A。此外房容積指數(shù)(LAVI)、左心室質(zhì)量指數(shù)等均提示左室充盈功能障礙。根據(jù)國(guó)際最新指南,HFpEF病人充盈壓力的評(píng)估指標(biāo)有:平均 E/e′>14、室間隔e′速度<7 cm/s或側(cè)壁e′<10 cm/s、三尖瓣反流速度>2.8 m/s、LAVI>34 mL/m2等,往往單個(gè)指標(biāo)無(wú)法明確,需多個(gè)指標(biāo)結(jié)合,當(dāng)滿(mǎn)足超過(guò)一半以上的上述指標(biāo)時(shí),被認(rèn)為舒張功能障礙[14,35]。(3)斑點(diǎn)追蹤技術(shù)評(píng)價(jià)心肌運(yùn)動(dòng)變形,TDI因受角度依賴(lài)性影響使其檢測(cè)結(jié)果失去真實(shí)性、準(zhǔn)確性。而斑點(diǎn)追蹤技術(shù)不受心臟整體運(yùn)動(dòng)及角度的影響,同時(shí)具有較高的時(shí)間分辨率,能夠準(zhǔn)確地反映心臟運(yùn)動(dòng)情況。近年已逐漸衍生出二維、三維斑點(diǎn)追蹤成像等技術(shù)，幫助更準(zhǔn)確地反映心肌運(yùn)動(dòng)信息。

3.2.2 心臟磁共振:與超聲心動(dòng)圖相比,心臟核磁共振具有空間分辨率較高,不受聲窗的限制等優(yōu)點(diǎn),除了對(duì)室壁運(yùn)動(dòng)以及質(zhì)量和容積的測(cè)量和對(duì)射血分?jǐn)?shù)的評(píng)估外,還可對(duì)左心室松弛度和僵硬度異常進(jìn)行評(píng)估[36]。在評(píng)價(jià)心室的特定心肌區(qū)域的收縮、舒張功能具有較高的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性。心肌標(biāo)記運(yùn)動(dòng)成像、磁共振波譜成像和彈性成像能更好地了解左心室舒張功能,顯示出較大的潛在應(yīng)用價(jià)值[37]。

總之,對(duì)于HFpEF的基本認(rèn)識(shí)目前已經(jīng)發(fā)生了質(zhì)的轉(zhuǎn)變,但是對(duì)于發(fā)病機(jī)制國(guó)際上仍沒(méi)有明確的認(rèn)識(shí),診斷上主要是排除性的,尚無(wú)日?？尚械臋z查能夠明確診斷。但是近年來(lái)出現(xiàn)了一些新的生物標(biāo)記物及檢查手段有望在未來(lái)診斷思路上提供新的方向。