雙環(huán)醇片治療新型冠狀病毒肺炎相關(guān)性肝損傷的臨床效果

湖北省荊州市第二人民醫(yī)院（434000）孫舟

新型冠狀病毒肺炎（Coronavirus Disease 2019，COVID-19）已經(jīng)肆虐全球，對人類公共安全造成巨大威脅和挑戰(zhàn)。早在2月份鐘南山團隊[1]就收集并分析了來自全國的1099例實驗室確診病例臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果表明COVID-19患者的肝功能中ALT、AST升高比例為22.2%和21.3%。亦有其他已報道的臨床研究提到普通型2019-nCoV感染者肝功能受損以ALT及AST升高為主，且合并肝損傷患者的治療周期明顯長于無肝損傷患者[2]。故對于合并肝損傷患者的肝功能的治療已引起臨床醫(yī)生重視。本文收集了本市兩家定點醫(yī)院共計118名普通型新型冠狀病毒肺炎合并肝損傷的患者數(shù)據(jù)，回顧性分析了普通型COVID-19患者肝損傷的特點以及雙環(huán)醇治療新冠肺炎合并肝損傷患者的效果。

1 資料與方法

附表 所有患者入院時肝功能情況比較（±s）

附表 所有患者入院時肝功能情況比較（±s）

肝功能 肝功能正常患者（94例） 肝功能異常患者（24例） 上升（降低）比例 t P ALT（U/L） 25.4±12.9 104.9±81.0 313.0% -5.85 ＜0.05 AST（U/L） 27.7±7.5 100.7±34.4 263.5% -6.63 ＜0.05

1.1 臨床資料 收集荊州市兩家定點醫(yī)院共118例新型冠狀病毒肺炎患者的臨床資料。所有患者入院后進行了血常規(guī)、生化、肺部CT、核酸等相關(guān)檢查，根據(jù)當時國家衛(wèi)健委發(fā)布的最新版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》，118例患者均屬于確診病例。

1.2 方法 收集所有納入對象的相關(guān)信息，包括年齡、生化指標、治療周期、預(yù)后、隨訪情況等。治療周期按照住院天數(shù)統(tǒng)計，所有出院患者均符合當時最新版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》規(guī)定的相關(guān)標準：①體溫恢復正常3天以上；②呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)；③肺部影像學顯示急性滲出性病變明顯改善；④連續(xù)兩次咽拭子標本核酸檢測陰性（采樣時間至少間隔24h）。分析肝功能受損患者的比例、肝功能受損的特點、嚴重程度、預(yù)后轉(zhuǎn)歸。比較合并肝功能損傷的患者與無肝功能損傷的患者在治療周期與預(yù)后上有無明顯差別。

1.3 統(tǒng)計學方法 運用SPSS19.0軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用構(gòu)成比（%）表達，兩個獨立樣本采用t檢驗，組間比較采用卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 共入組確診的普通型新型冠狀病毒肺炎患者118例，其中出現(xiàn)肝功能受損的共24例，出現(xiàn)肝功能受損的患者占總?cè)藬?shù)比例為20.3%。24例肝損傷患者中，23例表現(xiàn)為僅谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）及谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高，1例合并GGT升高。同肝功能正常患者相比ALT與AST平均升高比例分別為313.0%與263.5%，且具有明顯差異（P＜0.05），見附表。

2.2 24 例患者中有10例患者服用了雙環(huán)醇，治療1周后平均ALT值由153U/L降低到34.9U/L，降低幅度為77.2%；AST值由128.5U/L降低到33.4U/L，降低幅度為74.0%。14例患者未服用雙環(huán)醇，使用了其他護肝降酶藥物，治療1周后ALT值由82.7U/L降低到42.6U/L，降低幅度為48.5%；AST由83.3U/L降低到40.8U/L，降低幅度為51.0%，這24例患者均預(yù)后良好。

2.3 118 例普通型COVID-19例患者中，94例無肝功能異常的患者平均住院天數(shù)為（21.1±4.69）天，24例出現(xiàn)肝功能受損的患者平均住院天數(shù)為（25.2±5.15）天。有肝功能受損患者比無肝功能受損的患者平均住院天數(shù)長19.43%，且差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

3 討論

目前對于新冠肺炎患者肝功能受損的機制尚無明確定論。多數(shù)研究者認為病毒感染所致的細胞因子風暴（Cytokine storm syndrome，CSS）和治療過程中的藥物因素可能是導致肝功能異常的機制。CSS通常是由于疾病導致機體過度免疫反應(yīng)，引起多種巨噬細胞和淋巴細胞的大量激活和增殖，分泌大量細胞因子，導致多組織器官損傷[3]。CSS與包括SARS在內(nèi)的病毒感染致死密切相關(guān)。SARS感染時也常有ALT、AST水平升高，病理檢測發(fā)現(xiàn)患者肝臟中存在肝細胞腫脹與脂肪變性，Kupffer細胞增生、淋巴細胞浸潤等非特異性炎性改變[4]。故COVID-19導致的應(yīng)激與全身反應(yīng)以及肝臟缺血缺氧可能是出現(xiàn)肝損傷乃至多器官損傷的主要機制。

此外，在COVID-19感染患者治療過程中，藥物性肝損傷也可能是引起肝功能異常的原因之一。現(xiàn)階段常用的藥物包括莫西沙星、洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾、克力芝及中藥均有導致肝功能受損的可能[5]，在我們的回顧性分析中，合并肝功能損傷的普通型COVID-19感染患者治療周期比無肝功能損傷的患者長19.43%，且差異有統(tǒng)計學意義，提示在普通型COVID-19感染患者中，出現(xiàn)肝功能受損可能意味著全身炎癥反應(yīng)、總體病情要比未出現(xiàn)肝功能受損的患者重，需要更長的治療周期。故對于出現(xiàn)肝功能損傷的患者，盡快減輕全身炎癥，恢復肝功能對患者整體病情的恢復有重要作用。

雙環(huán)醇片是中國醫(yī)學科學院藥物研究所研制的具有國際自主知識產(chǎn)權(quán)的經(jīng)典藥物，具有保肝、抗炎的作用[6]，可減輕肝臟炎癥，保護肝臟細胞免受損傷而使膠原合成和分泌減少，并通過促進膠原降解和吸收來抑制肝纖維化的形成和發(fā)展。雙環(huán)醇對肝細胞的保護機制包括：①參與調(diào)控淋巴細胞介導的細胞毒作用；②抑制TNF-α等細胞因子的分泌；③調(diào)節(jié)炎癥因子和抗炎癥因子的表達；④調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能和促進HSP的表達從而抑制肝細胞凋亡。雙環(huán)醇對化學性損傷的保護機制包括：①清除自由基，調(diào)節(jié)機體自由基清除系統(tǒng)；②保護線粒體功能，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。通過以上機制，雙環(huán)醇可實現(xiàn)抗肝細胞壞死、調(diào)控凋亡、促進肝細胞再生等作用，從不同角度保護肝細胞，抗炎癥損傷。從機制上看，對于COVID-19引起的肝損傷亦能從多個途徑保護、修復肝細胞，減輕肝臟乃至全身的炎癥反應(yīng)，對病情的恢復和預(yù)后起到良好效果。