谷賴胰島素治療胰島素抗體陽性糖尿病患者的效果分析

姜立娟 宗 琦 趙 冉 車選強

濟南市第五人民醫院內分泌科，山東濟南 250022

胰島素在臨床中應用是糖尿病治療歷史上的重大突破，目前仍是臨床上廣泛應用的降糖藥物。胰島素的研發經歷了兩個飛躍，一是從動物胰島素到基因重組人胰島素，從而解決了動物胰島素帶來的過敏以及免疫性胰島素抵抗等不良反應；二是胰島素類似物的出現，使其藥代動力學更接近人體生理性胰島素的分泌，大大減少了臨床上低血糖事件的發生。目前，臨床中應用的速效胰島素類似物主要有賴脯胰島素、門冬胰島素及谷賴胰島素，且這三種胰島素類似物都能應用于胰島素泵[1]。本文對我院診治的4例抗人胰島素抗體（insulin autoantibody，IAA）陽性的住院糖尿病患者在胰島素泵中應用谷賴胰島素治療的情況進行分析與總結，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

4例抗人IAA陽性糖尿病患者患者的一般資料如表1所示，其中男女各2例，年齡分別為54、65、78和81歲，2型糖尿病3例，1例為成人隱匿性自身免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes in adults，LADA）。4例患者糖尿病的病程分別為8、3、30及20年，且體重指數（BMI）均未超重。入院時查糖化血紅蛋白（HbA1c）均＞8.5%，IAA滴度較正常值均明顯升高。

1.2 治療與結果

病例1：入院前在家中應用降糖方案為門冬胰島素30注射液（商品名：諾和銳30）早20U、晚18U（餐前皮下注射），阿卡波糖50mg（3次/d）和二甲雙胍0.5g（2次/d）。入院時追問病史，患者血糖波動大，且自測有出現低血糖（＜3.9mmol/L），故入院后停用二甲雙胍，改用谷賴胰島素裝入胰島素泵中治療，胰島素起始基礎劑量為12U，三餐前追加劑量各4U，繼續應用阿卡波糖。結果發現患者入院后第3天血糖開始升高；第4天谷賴胰島素基礎劑量加量至16U，三餐前追加劑量加量至6U，結果發現第5、6天空腹及三餐后血糖不但沒有下降，反而急劇上升。第7天改為門冬胰島素裝入胰島素泵中治療后，患者空腹及三餐后血糖迅速下降，血糖穩定達標后將門冬胰島素基礎劑量調整為14U，三餐前追加劑量各4U，較谷賴胰島素總量明顯減少，結果見圖1。

表1 4例抗人IAA陽性糖尿病患者的一般資料

圖1 病例1血糖變化情況

病例2：入院前在家中應用降糖方案為精蛋白生物合成人胰島素注射液預混50R（商品名：諾和靈50R）早20U、晚10U（餐前30min皮下注射），阿卡波糖50mg（3次/d）。入院時追問病史，患者血糖波動大，入院后檢測HbA1C明顯升高，改用谷賴胰島素裝入胰島素泵中治療，胰島素起始基礎劑量為16U，三餐前追加劑量各5U，繼續應用阿卡波糖。結果發現患者入院后第3天血糖開始升高，第4、5天血糖急劇上升；第6天谷賴胰島素基礎劑量加量至18U，三餐前追加劑量加量至7U，結果發現患者第6、7天空腹及三餐后血糖仍持續處于高水平狀態。第8天改為門冬胰島素裝入胰島素泵中治療后，患者空腹及三餐后血糖迅速下降，血糖穩定達標后將門冬胰島素基礎劑量調整為16U，三餐前追加劑量分別為5、6、6U，較谷賴胰島素總量明顯減少，結果見圖2。

圖2 病例2血糖變化情況

病例3：入院前在家中應用降糖方案精蛋白鋅重組人胰島素混合注射液（商品名：優泌林70/30）早18U、晚16U（前30min皮下注射），阿卡波糖50mg（3次/d）。入院時，患者訴在家空腹血糖為8mmol/L，未監測餐后血糖，入院后應用谷賴胰島素裝入胰島素泵中治療，胰島素起始基礎劑量為16U，三餐前追加劑量各4U，繼續應用阿卡波糖。結果發現患者入院后第2天血糖開始明顯升高，第3天谷賴胰島素加量后血糖仍持續在高水平狀態，家屬要求第4天停用谷賴胰島素，改用門冬胰島素裝入胰島素泵中治療后，患者空腹及三餐后血糖迅速下降，血糖穩定達標后門冬胰島素基礎劑量調整為16U，三餐前追加劑量各4U，較谷賴胰島素總量明顯減少，見圖3。

圖3 病例3血糖變化情況

病例4：入院前在家中應用降糖方案為門冬胰島素30注射液（商品名：諾和銳30）早20U、晚16U（餐前皮下注射），阿卡波糖100mg（3次/d）和二甲雙胍0.5g（2次/d）。入院時詢問病史，患者在家中空腹血糖控制在7～9mmol/L，未監測餐后血糖，未發現低血糖，入院后給予患者谷賴胰島素裝入胰島素泵中治療，胰島素起始基礎劑量為16U，三餐前追加劑量各4U，繼續口服降糖藥物。結果發現患者入院后第3、4天血糖開始升高，第5天谷賴胰島素基礎劑量加量至20U，三餐前追加劑量加量各6U，第6天空腹及三餐后血糖仍持續升高。第7天改為門冬胰島素裝入胰島素泵中治療后，患者空腹及三餐后血糖迅速下降，血糖穩定達標后門冬胰島素基礎量調整為18U，三餐前追加劑量分別為4、4、3U，較谷賴胰島素總量明顯減少，結果見圖4。

圖4 病例4血糖變化情況

2 討論

糖尿病患者最主要的三個特征是慢性高血糖、低血糖和血糖的波動[2]，不論是空腹血糖還是餐后高血糖，慢性高血糖都是糖尿病并發癥的重要危險因素[3]。然而，數據顯示餐后高血糖更是糖尿病遠期并發癥的獨立危險因素[4]。降低餐后血糖可降低微血管和大血管并發癥的發生[5]。低血糖是糖尿病治療過程中常見問題，若未及時給予糾正，可導致患者發生嚴重的心律失常、急性心肌梗死、不可逆的腦損傷，甚至危及患者的生命安全[6]。因此，低血糖的出現也是臨床中控制血糖難以達標的原因之一。此外，血糖的波動也與心血管疾病的發生風險密切相關。

目前，臨床主要應用的降低餐后血糖的胰島素有胰島素類似物和常規人胰島素。研究表明，速效胰島素類似物和重組人胰島素比較，不僅可以較好地改善1型糖尿病患者的HbA1C，減少嚴重低血糖的發生率[7]，而且還能在2型糖尿病患者基礎-餐時強化治療方案中對HbA1C及餐后血糖的改善更顯著[8]。自1996年第一個速效胰島素類似物——賴脯胰島素在美國上市以來，隨后幾年時間內門冬胰島素和谷賴胰島素先后上市。谷賴胰島素由于本身的獨特分子結構，目前在臨床上已得到廣泛應用。

谷賴胰島素是用賴氨酸代替B鏈第3位天門冬氨酸，谷氨酸代替B鏈第29位賴氨酸，形成其獨特的分子結構，且B29位的谷氨酸可以與A鏈N端相連，增加單體穩定性。谷賴胰島素溶液中采用聚山梨醇酯20作為穩定劑，而不是鋅離子，其在溶液中主要以單體和二聚體形式存在，溶液中的狀態以解離平衡為主[9]，且這種無鋅結構能使胰島素迅速解離為單體，更快吸收[10]，更好地模擬人正常生理狀態下胰島素的分泌[11]。谷賴胰島素和賴脯胰島素、門冬胰島素在控制HbA1c、出現低血糖（尤其是夜間低血糖及嚴重低血糖）方面沒有明顯差異[12]。有研究提示，谷賴胰島素和賴脯胰島素應用胰島素泵治療的穩定性較門冬胰島素略差，堵管的頻率更多[13]。但也有研究表明，這三種胰島素用于胰島素泵治療，對HbA1c的改善、嚴重的低血糖以及堵管的頻率無顯著性差異[14]。但谷賴胰島素由于其特殊無鋅分子結構，吸收更快，對餐后血糖較門冬胰島素有更快的降糖效應[15]，且能緩解其他胰島素由于鋅所致的過敏反應。

目前，國內外文獻尚無應用谷賴胰島素治療IAA陽性糖尿病患者的相關報道，本文通過分析報道谷賴胰島素安裝入胰島素泵治療4例IAA陽性的糖尿病患者，結果發現谷賴胰島素無效或療效極差。因為目前收集到的病例數少，希望學者在今后的研究中對這部分病例進行關注，進一步證實該結果的可靠性，從而深入探討出現這種結果的原因。