來曲唑和克羅米芬聯合低劑量促性腺激素對卵巢儲備功能減退患者接受體外受精-胚胎移植結局的影響

韋 靜

廣西壯族自治區柳州市人民醫院生殖醫學科，廣西柳州 545700

卵巢儲備功能減退（deminished ovarian reverse，DOR）是指女性卵巢功能異常，卵巢內儲存卵泡數量減少，卵母細胞質量降低。卵巢功能低下的不孕癥患者在接受輔助生殖助孕治療時，如何合理的選擇促排卵方案是治療的難點。近年來臨床對于這部分患者的治療多采用微刺激促排卵的方案，這種方案簡單易行，可重復性高，且治療費用相對較低[1]。但是使用不同藥物的微刺激方案治療效果和結局可能不同，本研究選取120例患者分析比較來曲唑（letrozole，LE）和克羅米芬（clomifen，CC）這兩種促排卵藥物聯合低劑量促性腺激素（gonadotropin，Gn）對于卵巢功能減退患者助孕治療的臨床結局，以期尋求臨床獲益最大化的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年3月～2020年3月本院接收體外受精-胚胎移植的120例卵巢儲備功能減退患者，采用隨機數字表法分為兩組，每組各60例，共治療169個周期，LE組78個周期，CC組91個周期，經本院醫學倫理委員會審核通過。納入標準：（1）年齡≥35歲；（2）基礎促卵泡刺激素（FSH）≥10U/L。（3）月經周期第2～3天雙側卵巢上竇卵泡數量＜7個。排除標準：合并子宮內膜異位癥、子宮腺肌癥、嚴重宮腔粘連及明顯的輸卵管積液的患者[2]。

1.2 方法

兩組患者均于月經周期第2或第3天開始口服促排卵藥物，LE組服用藥物為來曲唑（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，H19991001，2.5mg/片），劑量為5mg/d，CC組服用藥物為克羅米芬（通化仁民藥業股份有限公司，H22022100），劑量為50mg/d，服用時間均為3d[3]。

LE組和CC組均在月經周期第4天開始注射低劑量促性腺激素（HMG，麗珠制藥）75U/d，直至人絨毛膜促性腺激素（Human Chorionic Gonadotropin，HCG）日。藥物治療期間，使用陰道超聲監測卵泡發育狀況，并測定血清雌二醇（E2）、FSH、促黃體生成素（LH）和孕酮（P）[4]。當主導卵泡直徑增長至≥18mm時即可肌注HCG 10 000U，34～36h后在陰道超聲引導下取卵，體外培養卵母細胞4～6h后可進行體外受精，受精后需要嚴格觀察原核細胞生長情況，胚胎卵裂數量達到標準后進行胚胎移植。移植當日上午陰道超聲檢查子宮內膜，內膜厚度＜7mm取消移植。14d后測定HCG濃度，判定是否妊娠，移植后28～35d超聲檢查示宮腔內有孕囊[5]可確定臨床妊娠。

1.3 觀察指標

（1）比較兩組患者臨床資料，包括年齡、不育年限、基礎FSH、HCG日血清E2、HCG日內膜厚度、獲卵數、未獲卵周期率、可移植胚胎數等。（2）比較兩組患者臨床結局，包括移植周期數、移植周期取消率、種植率、臨床妊娠率、多胎率和流產率[6]。

1.4 統計學分析

所有數據均采用SPSS20.0統計學軟件進行分析。計量資料以（）表示，采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者年齡、不育年限等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），LE組HCG日內膜厚度明顯高于CC組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組患者臨床結局比較

LE組臨床結局優于CC組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表 2。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

組別 n 年齡（images/BZ_165_1462_286_1478_319.png±s LE組 60 36.7±3.8 5.3±2.4 10.5±2.4 2573.4±1209.6 CC組 60 37.2±4.1 5.4±2.5 11.2±3.5 2789.6±1200.8 t/χ2 0.693 0.224 1.278 0.983 P 0.490 0.824 0.204 0.328，歲） 不育年限（images/BZ_165_1462_286_1478_319.png±s ，年）images/BZ_122_1270_2069_2218_2129.png組別 n LE組 60 1.8±1.1 9.7±2.3 2.5±1.2 4/78（5.1） 1.3±0.8 CC組 60 1.6±0.8 7.2±1.9 2.4±1.3 7/91（7.7） 1.1±0.9 t/χ2 1.139 6.491 0.438 0.327 1.287 P 0.257 0.000 0.662 0.568 0.201images/BZ_122_509_2381_2218_2499.png

表2 兩組患者臨床結局比較[n/n（%）]

3 討論

卵巢儲備功能低下患者由于卵泡總體數量下降和卵母細胞質量下降，基礎FSH分泌明顯升高，雌激素分泌減少，負反饋調節減弱，對垂體FSH、LH反應降低，在促排卵過程中容易發生卵巢低反應（poor ovarian response，POR）[7]。常規的垂體降調節方案和拮抗劑方案通常使用大劑量促排卵藥物，以期能增加獲卵數，從而改善DOR患者的治療結局。但DOR患者在治療過程中因垂體抑制過度而取消周期的比例增加，且大劑量促排卵藥物的使用并不能有效改善卵巢低反應的結局以及提高卵子的質量，反而明顯增加了患者的治療時間和經濟負擔[8]。近年來，臨床上更推崇使用治療周期短、更經濟方便的CC微刺激方案。但由于CC對子宮內膜的不良影響，使用該方案大多數情況下不進行新鮮周期的胚胎移植而是全胚冷凍后擇期行凍胚移植。本研究中縮短了CC和LE使用的時間，以減少對子宮內膜容受性的干擾，且使用了小劑量的Gn，在卵泡充分發育的同時能讓患者盡量完成新鮮周期的移植，降低胚胎冷凍技術可能帶來的不良影響[9]。

本研究結果顯示HCG日兩組的E2水平無明顯差別，但內膜厚度LE組明顯高于CC組（P＜0.05），周期取消率LE組低于 CC 組，但差異無統計學意義（P＞ 0.05）。考慮與兩種藥物不同的作用機理有關。LE是芳香酶抑制劑，通過阻斷雌激素的合成而降低雌激素對垂體的負反饋作用，從而刺激內源性Gn分泌增多，能夠促進患者卵巢內卵泡發育[10]。此外還能使卵巢內雄性激素在短時間內累積，增加卵泡對Gn的敏感性，協同旁分泌激素共同促進卵泡發育[9]，LE不與雌激素受體結合，不影響子宮內膜的生長發育[11]。而CC由于與雌激素受體結合，削弱雌激素對垂體的負反饋作用使Gn分泌增加，促進卵泡發育但同時也影響子宮內膜發育，對子宮內膜容受性有不良影響。因此，本研究還顯示，LE組臨床妊娠率、胚胎種植率、多胎率均高于CC組（P＜0.05），認為使用LE的微刺激方案有更好的臨床結局[12]。但本研究中發現LE組的流產率明顯高于CC組，原因并不明確。在今后的研究中，可通過增加病例數以及更詳細入組患者的資料進一步完善研究結果[13]。

綜上所述，LE和CC兩種微刺激方案對于卵巢功能低下的患者都有良好的治療效果，LE的臨床治療結局似乎更優于CC[14]。但LE常用于乳腺癌的輔助治療，其藥物安全性受到廣泛關注。雖然目前臨床上已經有多項研究證明LE的微刺激方案有更優于CC的治療結局，但能否被更廣泛地應用于臨床仍需要大量的臨床實踐證明[15]。此外，通過減少口服藥物的時間同時配合使用小劑量的Gn促排卵，降低藥物對子宮內膜容受性的不良影響，同時讓患者盡可能在取卵周期進行新鮮胚胎移植，縮短患者的治療周期，節約治療成本，同時很大程度上滿足患者的心理需求，緩解其焦慮的情緒，不失為一種有效的治療方法。