易誤診的內分泌疾病相關性卵巢囊腫

王含必，鄧成艷

(中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院婦產科，北京 100730)

卵巢囊腫是婦科良性病變，多無癥狀，僅當囊腫生長過快或體積過大時可能出現腹脹、腹痛等癥狀；囊腫剔除術為首選治療方法。臨床上對于異常子宮出血需首先排除結構異常，源自卵巢功能異常及子宮內膜因素的多因下丘腦-垂體-卵巢軸的功能失調引起，一般采用藥物治療控制月經。上述兩種婦科疾病在臨床中屬于常見疾病，都有明確的診治方案，一旦患者有上述臨床癥狀及體征，臨床醫生很容易給出對應的診斷及治療。但有些內分泌疾病，主要包括垂體功能性促性腺激素腺瘤(Functioning gonadotroph adenomas，FGAs)、異位分泌卵泡刺激素(FSH)的腫瘤及Van Wyk-Grumbach綜合征(Van Wyk-Grumbach Syndrome，VWGS)，其無典型原發病變的臨床特征，因疾病自身或通過下丘腦-垂體-外周內分泌系統分泌激素間的相互作用使FSH和/或黃體生成素(LH)異常分泌進而刺激卵巢，臨床以異常子宮出血及卵巢囊腫為主要表現[1-2]。這類疾病原發癥狀不明顯，發病率又低，臨床醫生對其認識不足，使得誤診及漏診率極高，僅針對“卵巢囊腫”進行卵巢囊腫剔除術，針對“異常子宮出血-卵巢型”進行藥物治療調節月經。但這類疾病如不能去除病因，卵巢囊腫剔除術及藥物治療異常子宮出血療效一般，手術后卵巢囊腫及異常子宮出血容易復發。如能及時正確的診斷，從根本上去除病因，無論是卵巢囊腫還是異常子宮出血都無需治療可自行緩解。因此，提高臨床醫生對這類疾病的認知非常重要，而且準確診斷這類疾病是有跡可尋的。本文通過文獻綜述對這幾種疾病進行詳細的分析闡述，以期提高臨床醫生對這類疾病的準確診斷率。

一、垂體功能性促性腺激素腺瘤(FGAs)

促性腺激素腺瘤從病理學角度分析是較常見的垂體腺瘤亞型，占垂體腺瘤的15%～50%;從臨床癥狀角度分析分為功能性及無功能性，其中80%是無功能腺瘤[3]。無功能腺瘤很少引發臨床癥狀，除非腫瘤體積過大對周圍組織產生壓迫而出現相應癥狀。FGAs是指分泌具有生物學活性的促性腺激素，并引起臨床癥狀的垂體腫瘤，屬于垂體良性腫瘤，在組織活檢后經免疫組化檢測證實促性腺激素蛋白表達陽性[4]。FGAs發病率低，至今全世界報道僅40余例，其中分泌FSH的促性腺激素腺瘤更常見[5-6]。

FGAs可發生于任何年齡段的男性及女性，本文僅以女性為討論對象。在女性患者中生育年齡女性高發[7]，兒童及絕經后女性極少發病，目前報道的僅2例兒童患者[6]。FGAs的病因及發病機理仍不清楚[8]。有研究認為FGAs可產生更多具有生物學活性的FSH，促性腺激素糖基化程度的改變可能是影響其生物學活性的因素之一[9]。

1.臨床表現及輔助檢查：FGAs過量分泌FSH，刺激卵巢多個卵泡同步發育，患者以月經紊亂、腹痛腹脹為主訴而就診[10-11]。臨床表現為不規律月經，繼發閉經、月經過少、陰道點滴出血或嚴重的月經過多、溢乳、卵巢過度刺激綜合征(OHSS)，腹痛、腹脹，甚至引起類似“卵巢囊腫蒂扭轉”的急腹癥癥狀，文獻報道中有因疑診“卵巢囊腫蒂扭轉”而行急診手術者[12]，腹水很少見。不同年齡女性臨床表現不同，兒童表現為同性性早熟，絕經后女性因卵巢功能衰竭，以鞍區腫瘤壓迫癥狀為主要就診原因。垂體腫瘤發展到大腺瘤會引起壓迫癥狀，如頭痛、雙顳側視野缺損。

性激素檢測常見E2異常升高，協和醫院報道的5例患者中位數為7 020.71 pmol/L[12]，也有少數E2僅輕度升高[13]，極少數病例E2甚至處于正常[14]或波動狀態[15]。FSH水平未受到E2的負反饋作用，仍處于正常范圍或升高。LH多數呈現受抑制狀態，即使在免疫組化檢查LH呈陽性的患者中LH水平也無明顯升高[6，9]。上述3種激素水平的變化特點具有特異性，能夠為我們提供診斷線索。泌乳素(PRL)升高有時成為首先被發現的異常表現。還有少數病例報道孕酮(P)和睪酮(T)水平升高[16]。影像學超聲檢查雙側卵巢體積明顯增大，最大直徑常可見>15 cm[14]，同時伴發多房無回聲囊腫，呈現OHSS樣表現，腹水很少甚至無腹水。非醫源性無腹水的OHSS也是該疾病的特異性表現之一。因E2水平較高子宮內膜增厚常見。核磁共振(MRI)可見鞍區腺瘤樣改變，低T1高T2加權像，體積過大可侵犯海綿竇，壓迫視交叉。

2.診斷與鑒別診斷：臨床特征及輔助檢查都可提供臨床診斷線索，尤其性激素及影像學的特異性表現。促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)刺激試驗可協助臨床診斷：單次GnRH-a給藥能在20～30 min內提升LH及FSH水平，但FGAs患者這一反應消失。手術切除垂體瘤組織后FSH/LH免疫組化檢查陽性是確診依據[3]。

女性患者僅根據FSH及LH水平來鑒別FGAs比男性困難，尤其45歲以上女性，因卵巢功能下降對FSH不敏感，所以常不表現出OHSS的臨床特點。發現鞍區占位的絕經后女性，即使有FSH和/或LH水平升高也無法判斷是絕經后的正常生理表現還是FGAs導致，除非出現FSH水平異常升高、而LH水平降低的情況可作為診斷線索之一。

FGAs與多囊卵巢綜合征(PCOS)都有月經紊亂、卵巢多囊樣改變，兩者的鑒別診斷詳見表1。FGAs是OHSS發生的原因之一，但臨床常見的OHSS通常是醫源性的，在誘導排卵尤其IVF過程中易發生，且OHSS常伴明顯腹水征，E2升高的同時FSH明顯降低。而FGAs引發的OHSS雖有OHSS的卵巢表現，但無腹水征，且E2升高不伴FSH降低。

表1 FGAs與PCOS的鑒別診斷

3.治療及預后：經蝶竇腫瘤切除是首選治療[17-19]。如果腫瘤復發或殘留，可考慮再次手術或放療[6，20]；不推薦藥物治療[21-22]。手術徹底切凈的FGAs預后良好，最長有隨訪5年無復發的報道[23-24]。手術后內分泌功能可重建，月經紊亂、卵巢多房囊腫無需治療自然消退，甚至可自然妊娠[25-26]。手術后可能會出現垂體功能低下的并發癥需密切監測。青春期前女童切除腫瘤后性早熟癥狀可達到完全或部分緩解。

二、異位分泌FSH腫瘤

超生理劑量的FSH分泌可來自于FGAs，也可來自于異位分泌FSH的腫瘤，繼發于FSH異位分泌導致OHSS是一種極罕見的臨床疾病，偶見個案報道。Burgos等[27]報道1例26歲女性因腹痛腹脹就診于婦科，陰道超聲發現右側卵巢增大14 cm×12 cm，內見多分隔囊腫；因誤診為“卵巢囊腫”先后進行了兩次腹腔鏡囊腫剔除術、兩次超聲引導下經陰道囊腫穿刺術，也曾予GnRH激動劑、拮抗劑、大劑量復方口服避孕藥等治療均無效。超聲穿刺后性激素檢查示：FSH 9.3 U/L，LH<1.5 U/L，E2314 pg/ml(1 152.38 pmol/L)；垂體MRI未發現明顯異常，最終計算機斷層掃描胸腹盆腔時發現位于胸腺的腫瘤10 cm×7 cm×7 cm。胸部外科手術后病理證實為分泌FSH的類癌，術后2個月所有癥狀特征均消失。由此病例可知，位于前縱隔的異位分泌FSH的神經內分泌腫瘤也可通過刺激卵巢使患者出現性激素分泌異常及OHSS的癥狀。該疾病同樣具備FSH異常分泌的臨床特點，因原發病變罕見為診斷帶來困難。

三、Van Wyk-Grumbach綜合征(VWGS)

VWGS是繼發于原發性甲狀腺功能減退癥(primary hypothyroidism，PH)的一組綜合征，多見于長期PH未及時診治的青春期前后兒童，以乳房發育、性早熟及卵巢多房囊腫為臨床特征。性早熟表現為骨齡延遲和同性不完全性早熟[28]。目前在全世界范圍內的散發病例報道超過100例[29]，常被誤診為兒童垂體瘤、卵巢腫瘤、特發性中樞性性早熟等。

下丘腦-垂體-外周內分泌系統是神經內分泌系統的重要組成部分。下丘腦的神經內分泌系統分為大細胞系統和小細胞系統，大細胞系統主要位于視上核和室旁核，作用于神經垂體產生縮宮素和血管加壓素，小細胞系統起源于不同的下丘腦核，也稱作“促垂體區”，作用于垂體前葉的腺垂體，調控腎上腺、甲狀腺、性腺、生長激素和PRL的分泌。腺垂體分泌的3種糖蛋白激素：促甲狀腺激素(TSH)、FSH和LH，除解剖部位相同外，在化學結構上也相似，都是雙鏈二聚體糖蛋白，α亞基結構相同，β亞基結構不同。由于解剖及化學結構上的密切關系，使得神經內分泌各個系統間會產生相互影響。長期甲狀腺功能減退刺激促甲狀腺素釋放激素(TRH)及TSH分泌，因TSH、FSH、LH結構相似，垂體激素反饋機制間存在相互重疊作用，刺激TSH細胞的同時刺激FSH分泌[30]，進而刺激卵巢多房囊腫形成。TRH同時刺激催乳素細胞增生，PRL升高至溢乳，所以也有誤診為垂體催乳素瘤的報道[31]。

1.臨床特征及輔助檢查：因青春期前長期PH，患者有典型的甲狀腺功能減退面容，生長遲緩，骨齡延遲，患兒陰毛、腋毛不發育[32]，因FSH升高刺激卵巢多個卵泡生長，多房囊腫形成，同時過多分泌的E2刺激乳房發育、陰道出血[33]，可繼發垂體瘤樣增生。有患兒因嚴重PH甚至發生急性腸梗阻，由于缺少對該病的認知，進行了本不應實施的外科“腸梗阻”手術治療，還有甚者切除了卵巢[34]。生化檢測常呈現低游離甲狀腺素(FT4)、高TSH、PRL及E2的特點。CA125及α甲胎蛋白輕度升高，可能與卵巢囊腫形成、腹膜炎癥、長期甲狀腺素水平過低或腎小球清除率下降[35]、血清肌酐水平增加[36]有關。影像學檢查示骨齡發育延遲，卵巢囊腫，并繼發垂體瘤樣增生。

2.診斷：若女性患兒在出現性早熟的部分特征如乳房發育及陰道流血，但無性早熟常見的生長迅速、骨齡提前，反而表現為生長減速、骨齡落后，有些甚至發現伴有卵巢囊腫及垂體增生，出現上述特點的情況下，應篩查甲狀腺功能，結合病史、臨床表現及實驗室檢查對疾病進行綜合判斷，給出準確診斷。若患兒符合上述特征，診斷VWGS后，需要給予甲狀腺激素替代治療；若激素治療后患兒臨床癥狀明顯改善，增生的垂體縮小、卵巢囊腫縮小甚至消失，則可確診為VWGS[2]。VWGS存在多種矛盾：甲狀腺功能低下通常與青春期延遲有關，而在VWGS卻導致性早熟；通常在性早熟患者中伴有骨齡過大，而在VWGS患者中卻出現骨齡延遲；低甲狀腺素會引起毛發稀疏，但在此類患者中卻出現毛發濃密現象。這些矛盾的癥狀都可以作為臨床診斷線索。

3.治療及預后：VWGS針對病因的治療首選甲狀腺激素替代治療。甲狀腺功能隨著替代治療的實施得以恢復，因甲狀腺功能低下而引發的垂體增大及卵巢囊腫都可得到緩解，體積縮小直至消失。實驗室檢查發現曾經呈現異常狀態的PRL、性激素水平均恢復至正常；原本異常發育的身高、骨齡及性發育都是可逆的，均可恢復至同齡兒的正常水平。

綜上所述，凡可能引起促性腺激素異常分泌的疾病，都可能刺激卵巢出現相應的癥狀特征，臨床中以月經異常、腹脹、腹痛、OHSS等為主要臨床表現，輔助檢查可見E2升高的同時無FSH受抑制。目前已知的可引起上述特征性表現的疾病主要包括FGAs、異位分泌FSH的腫瘤及VWGS，它們通過腫瘤直接或間接刺激分泌過多的FSH。因原發病變隱蔽、臨床發病率低，所以極易誤 診、漏診，甚至給患者帶來本無需實施且無效的手術創傷。但在了解了上述疾病特點后建立正確認知，給出及時準確的診斷并不難，這對后續針對病因的治療和取得滿意的療效及預后非常重要。