阿爾茨海默病與睡眠障礙的研究進展

黃露 王永紅

癡呆常見于65歲以上的老年人群，隨著全球人口老齡化的日趨明顯，老年癡呆癥的發病率迅速上升。2015年，全球范圍內大約有4700萬人患有癡呆，估計到2050年，癡呆人數將增長至1.31億[1]。AD的臨床特征在于記憶和認知功能的進行性惡化，是最常見的癡呆類型。AD主要的病理學特征是腦內細胞外β-淀粉樣蛋白(amyloid-β，Aβ)積聚作為神經炎斑塊和tau蛋白異常磷酸化的細胞內積累作為神經原纖維纏結的存在，導致突觸功能障礙和神經元凋亡。AD目前尚無治愈的方法，藥物可以改善一些癥狀，但不能阻止疾病的發展。

25%～40%的AD病人存在睡眠障礙，通常發生在疾病的早期或認知功能衰退之前，主要表現為睡眠-覺醒周期和晝夜節律紊亂、夜間覺醒次數增多、睡眠潛伏期延長[2]。睡眠有助于整合、鞏固記憶[3]，睡眠障礙會加速認知功能衰退的速度和AD的病理學進展[3-4]，是AD發生發展的重要危險因素。同時，AD病人早期即出現睡眠障礙，兩者相互作用，促進疾病進一步加重[5]。本文綜述了睡眠障礙介導AD發病及進展的可能作用機制，同時分析睡眠作為一種預防和治療AD手段的可能性。

1 睡眠障礙與Aβ

Aβ異常沉積是AD發病過程中的特征性病理變化，在出現記憶、認知損害等癥狀前，就開始沉積在神經突觸周圍，形成淀粉樣斑塊，最終導致突觸和神經元的喪失[6-7]。有關動物和人類的研究顯示，Aβ的水平隨著睡眠-覺醒周期以晝夜模式波動：覺醒的增加會顯著提高Aβ的水平，并促進淀粉樣蛋白沉積的形成[8]。

研究表明，在認知功能正常的受試者中，睡眠質量因素(包括時間、效率、潛伏期等)增加腦內Aβ的水平[4，9]。Spira等[10]的前瞻性研究對社區無癡呆人群進行了平均16年的隨訪，參與者完成了睡眠質量評估問卷，并運用匹茲堡復合物B(PiB)正電子發射斷層掃描(PET)評估參與者腦部Aβ負擔，結果顯示，自我報告稱自己在白天過度嗜睡的人比正常人大腦中出現Aβ的可能性高2.75倍。睡眠持續時間減少與大腦角回和額葉Aβ負荷增加有關[11]。Shokri-Kojori等[12]研究認為，急性睡眠剝奪會增加大腦海馬區Aβ沉積，這些結果也在β淀粉樣蛋白前體(APP)/早衰素1(PS1)雙轉基因小鼠模型中得到證實，睡眠剝奪可導致小鼠認知功能障礙加重，并引起小鼠海馬及顳葉皮質Aβ42(臨床上更具致病性的Aβ)聚集形成的老年斑表達增多[13]。

然而，Aβ的聚集同樣可導致睡眠結構紊亂。動物試驗表明，Aβ聚集會使AD小鼠模型的睡眠-覺醒周期調節障礙，導致小鼠組織間液中的Aβ失去正常的晝夜波動。在該生物模型中，用Aβ42進行主動免疫可以防止Aβ沉積并維持正常的睡眠-覺醒周期[14]。

因此，Aβ的晝夜波動水平可能是睡眠影響AD的潛在機制之一，睡眠障礙與AD的病理機制互為因果，相互影響。睡眠障礙可加速AD的特征性病理改變，進而影響AD的發病及進展，而Aβ沉積反過來會導致睡眠障礙，保持夜間良好的睡眠可能會逆轉Aβ水平。

2 睡眠障礙導致AD相關神經病理蛋白增加的機制

2.1 睡眠與腦部類淋巴系統

2.1.1 類淋巴系統的概述：2012年，Iliff等[15]采用雙光子顯微成像技術發現了小鼠淋巴系統的動態性，即在全腦范圍內的血管周圍途徑，存在以依賴星形膠質細胞終足上的水通道蛋白4(AQP4)驅動的腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)-組織液(interstitial fluid，ISF)快速交換體系，并稱之為類淋巴系統。血管周圍間隙(perivascular spaces，PVS)是環繞在腦小血管周圍并沿血管走形的充滿液體的間隙，自腦表面穿入腦實質形成，是類淋巴系統的重要組成部分。CSF通過PVS從蛛網膜下腔進入腦實質，在AQP4的驅動下，離開動脈周圍間隙進入組織間隙，成為ISF，隨后ISF又穿過靜脈周圍的星形膠質細胞，進入靜脈周圍間隙，離開腦實質，回到CSF中。研究發現，AQP4基因敲除小鼠與未被敲除基因小鼠相比，其流經腦實質的液體量顯著減少，Aβ清除率降低55%。說明類淋巴系統對腦內液體運輸及廢物清除起著至關重要的作用。

2.1.2 睡眠障礙對類淋巴系統的影響：血管周圍類淋巴系統功能主要在睡眠期活躍，并在衰老和創傷后的大腦中受損[16]，腦部淋巴系統和AD的病理學標志物之間存在一定聯系[17]。Xie等[16]比較了小鼠在覺醒、睡眠和麻醉過程中的CSF流量及組織間隙體積分數，發現與清醒期相比，睡眠期間組織間隙擴大60%，間隙的增加減少了腦實質內對流ISF的阻力，從而提高了代謝產物的清除率。這表明，睡眠是促進淋巴途徑中大腦Aβ清除的主要因素。另有研究表明，長期睡眠剝奪會影響AQP4的分布，進而影響類淋巴系統CSF-ISF對流過程。CSF中的可溶性Aβ本身可以擾亂淋巴液的流動[18]。綜合這些研究證據，筆者認為，睡眠障礙可能通過影響腦內淋巴系統的功能，導致睡眠期間代謝廢物的清除率下降，從而導致Aβ積累。

2.2 睡眠-覺醒周期與食欲素

2.2.1 食欲素的概述及作用：食欲素(Orexin)，又稱下丘腦泌素，是下丘腦分泌的一種興奮性神經肽，通過增加喚醒水平并保持清醒來維持睡眠-覺醒穩態[8]。食欲素損傷會造成AD病人的片段化睡眠、夜間覺醒次數增加，改變Aβ和tau蛋白的動力學，導致更嚴重的神經退行性損傷，因此，食欲素系統也被認為是AD病人睡眠-覺醒周期調節障礙的介質[19-20]。

2.2.2 食欲素與AD的病理生理機制：食欲素水平表現出與間質液Aβ相似的晝夜節律波動[21]，提示食欲素與Aβ代謝存在一定的相關性。Roh等[22]使用APP/PS1轉基因小鼠模型以確定睡眠是否調節食欲素的釋放，結果顯示，食欲素基因敲除的小鼠延緩了Aβ的病理學發展，同時增加了睡眠時間。另一項研究表明，通過外源性注射食欲素會誘導小鼠從慢波睡眠(SWS)狀態向清醒或快速眼動(REM)睡眠轉化，且急劇增加小鼠的Aβ水平，而向小鼠腦室中注射食欲素受體拮抗劑后，腦間質液中的Aβ水平下降[8]。這表明，Aβ水平的晝夜節律需要通過食欲素受體的內源性食欲素信號傳導，進而影響AD的病理學發展。

2.3 睡眠障礙與神經炎癥反應 研究者們認為，神經炎癥是聯系睡眠障礙和AD風險的潛在機制[23-24]。僅“淀粉樣蛋白級聯假說”機制并不能完全解釋AD中的神經元損傷。已有研究證明，腦內炎癥和免疫反應在AD的發病機制中具有重要作用，且被認為是該疾病進程的最早病理機制之一[25]。睡眠和免疫炎癥反應是相互聯系的，睡眠不足可促進小鼠腦內星形膠質細胞吞噬作用和小膠質細胞活化，進一步促進外周炎性細胞因子升高，如TNF-α、IL-1、IL-6、CRP等[26-28]，大量促炎因子加速Aβ在腦內沉積，增加AD的發病風險。

中樞神經系統(CNS)炎癥反應中的主要細胞類型是星形膠質細胞和小膠質細胞。研究表明，在神經炎斑塊和神經纖維纏結的周圍有膠質細胞增生，小膠質細胞能夠通過細胞表面受體[如CD36、Toll樣受體4(TLR4)和TLR6]與可溶性Aβ結合，從而激活小膠質細胞，產生TNF-α、IL-1、IL-6等炎癥因子[29-30]。一項薈萃分析納入了755例參與者，使用轉位蛋白18 kDa(TSPO)作為腦內炎癥水平的標志物，通過PET分子成像評估AD病人與健康對照者的神經炎癥水平。結果提示，AD受試者的神經炎癥水平更高[31]。在早期輕度認知功能障礙(MCI)病人中，神經炎癥促進了Aβ沉積，AD臨床前階段的炎癥高峰可能反映了小膠質細胞對Aβ的抗炎反應。TSPO作為激活的小膠質細胞標記物，可能為炎癥在AD的發展及抑制疾病進展方面提供一條新的途徑。

2.4 睡眠覺醒-周期與神經元活性 Aβ的濃度直接受到神經元活性的調節。Kaorud等[32]采用光遺傳學技術選擇性通過短期光刺激控制神經元的活性，使APP轉基因小鼠中特定神經元途徑被激活，以研究神經元激活與AD發病之間的關系，結果發現在受刺激神經元的投射區域中出現不溶性Aβ沉積，這表明神經元活性增加可促進Aβ產生。在睡眠-覺醒周期中，覺醒時神經元興奮性突觸后電流的頻率和幅度增加，即神經元活性增加，而SWS期間放電減少[33]。因此，睡眠障礙可導致神經元活性增加，發生病理性蛋白沉積。另一項最近的研究采用了腦電圖對119例AD病人進行睡眠監測，發現受試者的SWS減少，尤其是在腦電頻率為1～2 Hz的情況下，與Aβ的病理學積累有關[34]。這些發現暗示了AD的病理機制與特定神經元回路的功能異常有關。

3 小結與展望

綜上所述，睡眠障礙影響AD相關神經病理蛋白增加的機制復雜，睡眠通過影響腦內類淋巴系統功能、調節食欲素水平釋放及中樞炎癥反應，加速AD的發生、發展，而AD的病理學改變是睡眠-覺醒障礙發生的原因之一，兩者相互作用，共同影響病情進展。良好的睡眠有可能是減輕甚至是治療癡呆的重要方式之一，對睡眠障礙進行預防性干預或治療或許能成為治療AD的一個新的靶點，對預防和延緩AD的發展有著重要意義。