系統性硬化癥相關間質性肺疾病

趙開婭，唐小葵

（重慶醫科大學附屬第一醫院呼吸內科，重慶）

0 引言

在系統性硬化癥(Systemic Sclerosis ，SSc)中，由于纖維化、微血管和免疫途徑之間的相互作用，常出現多系統、多器官受累表現。SSc雖然被認為是一種低發病率的疾病，但由于非特異性的初始癥狀和一般臨床醫生在檢測和管理方面的經驗不足，導致診斷延誤，從而導致其發病率和死亡率不相符[1]。2013年，歐洲風濕病聯盟(EULAR)和美國風濕病學會修訂了SSc的診斷標準，以涵蓋重要免疫學、纖維化和血管特征[2]。與之前的分類標準相比，新標準具有更高的敏感性(91%)和特異性(92%)。一般來說，根據皮膚受累程度，SSc可分為三個亞組：局限性皮膚型硬皮病(limited cutaneous SSc，lcSSc)、彌漫性皮膚型硬皮病(diffuse cutaneous SSc，dcSSc)，和無皮膚累及的硬皮病[3]。盡管在每個亞群中有不同的內部器官受累風險，但間質性肺病( interstitial lung disease，ILD)可在所有三種疾病中發生，并且仍然是發病率和死亡率的主要原因。歐洲硬皮病試驗和研究(EUSTAR)數據庫清楚地表明了這種聯系，肺纖維化占疾病特異性死亡率的35%，約占總死亡率的20%[4]。本文就系統性硬化癥相關性間質性肺病(SSc-ILD)的流行病學、病理生理學、診斷和治療作一綜述。

1 SSc-ILD的流行病學及相關因素

SSc是一種罕見的疾病，發病率為每年每百萬人10-50例，每百萬人40-340例，且存在明顯地域差異[5]。國內尚無對其的多中心、聯合、隨機對照研究。肺間質異常在高分辨率CT(HRCT)中表現明顯，高達90%的SSc患者出現間質異常，但只有40%的患者會出現有臨床意義的ILD[6]。ILD可在任何SSc患者中發生，但在彌漫性皮膚SSc患者、抗Scl-70/抗異構酶I抗體患者和無抗著絲?？贵w患者中發生ILD的風險增加。肺動脈高壓在SSC-ILD患者中很常見，并與高死亡率相關，可能與潛在的SSc或ILD相關，也可能與潛在的SSc-ILD無關[7]。雖然ILD可能在病程的任何時刻發生，但在SSc早期發生ILD的風險最大，因此在確診后的頭3年應密切監測患者[8,13]。一旦診斷為SSc-ILD，患者的臨床病程變化大，難以預測，對SSc-ILD患者疾病進展的監測非常重要，在Distler Oliver等人的研究中，回顧了定義SSc-ILD疾病進展的方法后提出：用力肺活量(FVC)從基線水平下降≥10%，或FVC下降5-9%伴一氧化碳擴散能力下降≥15%代表進展。HRCT中ILD的影像學范圍的增加也代表著疾病進展。非洲裔美國人、高齡、彌漫性皮膚硬化、IL-6、低基線FVC、低基線DLCO、 HRCT上ILD的程度等與疾病進展相關，但對于使用何種診斷工具或監測的頻率沒有一致意見[9]。

2 SSc-ILD的病理生理學（主要表現炎癥化和纖維化過程對肺纖維化影響）

SSC-ILD的發病機制尚不清楚。它被認為與內皮細胞、淋巴細胞/單核細胞和成纖維細胞之間的異常相互作用有關，導致成纖維細胞在組織缺氧和血管高反應性的背景下過度產生細胞外基質[10]。SSc-ILD被認為是纖維化、自身免疫、炎癥和血管損傷之間相互作用的結果。最初是肺泡上皮或血管系統的損傷，隨后是免疫系統的異常激活，從而促進成纖維細胞的募集和激活，細胞外基質的過度生成，最終由疤痕取代正常的肺結構[11]。SSc-ILD的病理分型可同IIP，2013年美國風濕病學會(ACR)和歐洲呼吸學會重新修訂IIP分類后有以下幾個主要的病理學分型：特發性肺纖維化(IPF)、非特異性間質性肺炎(NSIP)、普通性間質性肺炎(UIP)、隱源性機化性肺炎(COP)、脫屑性間質性肺炎(DIP)等，少見的有淋巴細胞性間質性肺炎(LIP)等。SSC-ILD 中多數為NSIP或UIP[12]。SSC-ILD的預后比特發性肺纖維化好得多[96]，SSCILD中NSIP類型的患者與UIP類型的患者的死亡率相似[13]。

3 SSc-ILD的臨床表現

SSc-ILD典型的臨床癥狀為干咳、胸悶、活動后氣促、呼吸困難、發紺、雙肺底聽診聞及爆裂音、杵狀指，常合并多系統受累表現如皮膚硬化、手指腫脹、指尖潰瘍、環狀毛細血管擴張、異常甲襞毛細血管異常、雷諾現象、消化系統癥狀、腎臟危象等[2]。但在疾病的初始階段，相當比例的SSc-ILD患者是無癥狀的。ILD的范圍小至沒有臨床意義的局限性肺部疾病，大至嚴重的肺部纖維化甚至導致呼吸衰竭，取決于ILD的檢測方式[10]。

4 SSc-ILD的常用檢測方式

4.1 血清學

SSc病程的不確定性和潛在嚴重疾病表現的發展有關。目前最常用的預測病程的預后因素是自身抗體，其中以抗著絲粒(ACA)、抗拓撲異構酶(ATA)和抗RNA聚合酶III(ARA)最為普遍，這些自身抗體可在50%以上的SSC患者中檢測到。ATA與DcSSc、ILD和指端潰瘍相關。大約三分之二的抗拓撲異構酶-1陽性患者最終發展為中度到重度ILD。ACA與LcSSc相關，LcSSc通常比DcSSc預后更好。但ACA不是SSc特有的，ACA的存在與較低的炎癥狀態相關，與LcSSc患者觀察到的較輕的表型一致。多達一半的DcSSc患者最終發展成嚴重的肺纖維化，lcSSc患者肺纖維化的頻率大約是dcSSc患者的一半。其他不太常見的抗核抗體，如抗U11/U12核糖核蛋白(RNP)抗體或抗Th/抗RNP抗體也與肺纖維化有關。有趣的是，抗著絲粒抗體(ACA)或抗RNA聚合酶III抗體(ARA)的存在似乎與嚴重的肺纖維化呈負相關[13,14]。這些抗體的存在可以幫助臨床醫生識別不同風險的病例，并加強對呼吸道癥狀的進一步研究。

4.2 肺功能

肺功能對診斷SSc-ILD無特異性。在SSc-ILD中，肺功能在ILD的早期可能是正常的，肺功能正常不能排除SSc-ILD。隨著ILD進展，肺功能表現為彌散功能下降、限制性肺功能障礙、低氧血癥，表現為用力肺活量(FVC)降低，1秒用力呼氣量FVC/FVC比值正常或略有增加。肺一氧化碳彌散量(DLCO)尤其重要，因為它可以評估肺泡和內皮之間的間質間隙以及肺血管床的完整性，可能是SSC中肺損害惡化的最敏感的檢測[15]。Caron M等人收集SSc-ILD肺功能資料擬尋找評估病情進展的最佳肺功能指標，發現FVC和DLCO均為SSC-ILD的一種測量手段，直到2010年，對FVC作為終點事件的研究超過了DLCO，但現有證據并不壓倒性地支持一種肺功能指標作為SSC-ILD的最佳替代標記物[16]。因此，臨床醫生在評估ILD時，需聯合患者FVC、FVC1、DLCO以及其他肺功能指標如肺總量等綜合分析。而肺功能因其無創、簡便、可重復等優點，其評估在SSc-ILD進展中仍很重要。

4.3 胸部高分辨率CT（HRCT）

胸部HRCT比胸部平片或常規CT檢查敏感性更高，且具有低采樣和低放射劑量，是重要的非侵入診斷方法，被認為是診斷間質性肺病的金標準[17]。SSc-ILD在胸部HRCT上觀察到的最常見的影像類型是非特異性間質性肺炎(NSIP)。ILD早期在影像學上主要表現為磨玻璃影、其次是小葉間隔增厚、或網狀改變，晚期表現為牽拉性支氣管擴張、囊性改變和明顯的蜂窩狀改變。病變部位通常開始于肺外周、基底部等，逐漸向中央、前部、遠端發展[18]。確診SSc后，若患者出現咳嗽、氣促、胸悶、呼吸困難等表現應盡早完善胸部HRCT；當臨床上出現有意義的肺功能下降或可能歸因于SSC-ILD的新癥狀出現時，應重復進行HRCT。

當發現患者有相關SSc臨床表現時應及時完善血清學檢查，明確其是否為SSc。但仍有一部分SSc患者以ILD為唯一首發表現，SSc-ILD預后比IPF好，故需完善肺功能、胸部HRCT來明確ILD類型，并結合相關檢查除外CTD，以選擇合適的治療方案。

5 SSc-ILD的診斷

目前尚無診斷SSc-ILD的具體標準。目前多采用風濕科、呼吸科、放射科、檢驗科等多學科聯合進行SSc-ILD的診斷。首先明確SSc的診斷，根據2013年，歐洲風濕病聯盟和美國風濕病學會修訂的SSc的診斷標準進行診斷[2]。確診IDL時，需根據患者的臨床表現、HRCT的影像學特征以及肺功能結果來綜合確定。由于胸部HRCT閱片及肺功能報告解讀的專業性，建議首診時由多學科醫師共同參與診斷過程[19]。SSc常合并心血管并發癥，如肺動脈高壓，肺活檢作為一種有創的檢查方式，增加了死亡率。肺活檢對診斷ILD獲益程度存在爭議，除非胸部HRCT表現不典型或存在難以鑒別的診斷時，一般SSc很少行肺活檢[8]。

6 SSc-ILD的治療

6.1 糖皮質激素(GC)

GC被廣泛用于治療SSC-ILD，盡管GC治療的療效存在爭議，但它們在大多數臨床試驗中仍在經驗性地使用，包括與免疫抑制藥物聯合使用[20]。GC對早期肺泡炎和細胞滲出階段有效，對出現肺纖維化患者效果欠佳，對組織學類型為NSIP及OP效果較好，對UIP效果欠佳。且這種治療方案與較高的感染率和硬皮病腎危象相關，故應根據患者病情選擇GC的具體劑量及用藥方式。

6.2 免疫抑制劑

免疫抑制是治療SSc-ILD的基石，免疫抑制的獲益得到了觀察研究和回顧性研究結果的支持。外國兩項SSc-ILD的隨機、雙盲、平行對照試驗[21-22]證明顯了嗎替麥考酚酯(MMF)和環磷酰胺(CYC)對SSc-ILD的療效。MMF是一種肌苷單磷酸脫氫酶抑制劑，具有靶向抗纖維化、免疫抑制的作用。在SLS II研究[22]中，142名SSc-ILD患者被隨機分為口服MMF24個月或口服CYC12個月，然后服用安慰劑12個月，主要終點是24個月時預計FVC的百分比。MMF治療使FVC和呼吸困難明顯改善，兩組之間沒有差異。與CYC相比，MMF的安全性和耐受性更好。但MMF與胃腸道紊亂、骨髓抑制和感染風險增加有關。MMF許多觀察性研究為其治療SSC-ILD提供了令人鼓舞的結果，許多專家將其用作一線治療。CYC主要用于進展性SSc-ILD患者，但因其毒性，CYC的劑量和療程必須根據臨床情況和反應單獨定制。典型的方案建議CYC治療6-12個月，然后改為另一種藥物進行維持治療，通常是MMF或AZA[23]。硫唑嘌呤(AZA) 由于缺乏有意義的研究，AZA通常不被用作治療SSC-ILD的一線藥物，除非患者不能耐受CYC或MMF。但有些專家意見建議，AZA可以考慮用于維持治療，特別是用于不能耐受MMF和CYC的患者[24]。

6.3 抗纖維化藥物

尼達尼布是一種酪氨酸激酶抑制劑，有抑制纖維化、抗炎和血管重塑的作用。SENSCIS試驗證明了尼達尼布對SSc-ILD的療效[25]。除了被批準用于IPF的治療外，2019年9月，美國食品和藥物管理局批準了尼達尼布作為治療SSC-ILD患者的藥物。

吡非尼酮是一種口服活性小分子，可抑制促纖維化和炎性細胞因子，確切的作用機制尚不完全清楚。因IPF和SSc-ILD有重疊的致病機制，吡非尼酮治療SSc-ILD可能有效，目前硬皮病肺研究III正在調查吡非尼酮與安慰劑在接受MMF治療的SSC-ILD患者中的效果[26]。

6.4 生物制劑

利妥昔單抗(RTX)，是一種抑制B淋巴細胞活性的單克隆抗體，發揮免疫抑制作用。RTX在抗合成酶和硬皮病中顯示出ILD的穩定或改善。Robles-Perez等人的研究中包含了18例等待肺移植的嚴重CTD-ILD患者，經RTX治療后隨訪2年，發現RTX可被認為是等待肺移植的CTD-ILD患者的搶救治療[27]。 托珠單抗(TCZ)是一種抗IL-6受體的單克隆抗體，具有抗炎和抗纖維化作用。一項II期試驗和項III期試驗都顯示出對肺功能(FVC)在統計學意義上的顯著改善[26]。目前需要更多的研究評估RTX以及TCZ對SSc-ILD的療效及安全性。

6.5 其他治療

造血干細胞移植(HSCT)具有強烈的免疫抑制作用，在進行性肺纖維化的DcSSc高危患者中，HSCT與長期存活率的顯著改善有關。自體干細胞移植國際硬皮病建議，快速進展性SSC患者推薦HSCT治療，同時強調需要仔細評估患者的風險-獲益情況[7]。肺移植是對抗炎、抗纖維化治療效果差或終末期肺病的最后治療方式。Jablonski Renea等人[28]研究了肺移植在SSc患者中數據后提出，支持肺移植作為SSc-ILD患者最后治療的安全性，但需選擇合適的肺移植的SSc患者。但SSc常合并胃食管反流、肺動脈高壓、心血管疾病等，應注意肺移植的排除標準、術后病人的管理等。需要多中心和前瞻性的隊列來豐富肺移植領域知識。

SSc累及多器官、多系統，呼吸系統常受累。ILD是最常見肺部受累情況，也是SSc的主要死亡原因之一，在確診SSc時應完善肺功能、胸部HRCT等，評估ILD是否有快速進展的可能性。SSc是罕見病，SSc-ILD的診斷需要聯合風濕病學科、呼吸科、放射科等多學科參與，以提高對其診療水平。目前治療方法主要為激素加免疫抑制劑，在安全性和療效上嗎替麥考酚酯超過環磷酰胺成為一線治療選擇。抗纖維化藥物和生物制劑為治療SSc-ILD提供更多選擇。